[发明专利]作为催产素/加压素V1a受体拮抗剂的吡咯烷衍生物

说明书

本发明涉及对催产素受体和/或加压素V1a受体具有拮抗作用的式(3Z，5S)‑5‑(羟基甲基)‑1‑[(2′‑甲基‑1，1′‑联苯‑4‑基)羰基]吡咯烷‑3‑酮O‑甲基肟的化合物和/或其活性代谢物，涉及它们的制备方法、包含它们的药物组合物以及它们的用途。

本申请是申请日为2014年7月25日、申请号为201480049927.2、发明名称为“作为催产素/加压素V1a受体拮抗剂的吡咯烷衍生物”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及对催产素受体和/或加压素V1a受体具有拮抗作用的式 (3Z，5S)-5-(羟基甲基)-1-[(2′-甲基-1，1′-联苯-4-基)羰基]吡咯烷-3-酮O- 甲基肟的化合物和/或其活性代谢物，涉及它们的制备方法、包含它们的药物组合物以及它们在医学中的用途。

背景技术

催产素(OT)是一种通过激活催产素受体(OT-R)来介导其生理学作用的环状九肽，所述催产素受体是一种属于类似于精氨酸加压素受体的G蛋白-偶联受体类的细胞膜受体。催产素(OT)的一个重要作用是在分娩过程中引起哺乳动物的子宫收缩。子宫的重复、一致且规律的收缩会造成子宫颈扩张、胎膜破裂并且导致胎儿分娩。提前分娩 (prematurelabor)是当这些收缩在足月妊娠前发生的时候。子宫活动度在早产时的增加是未足月分娩(preterm labor)的最常见表现。

提前分娩导致不想要的早产(premature birth)，这是一个严重的健康问题——其仍是围产期死亡率和严重发病率的主要原因，特别是在早产婴儿中比在足月婴儿中更常见的呼吸窘迫综合征、脑室内出血、支气管肺发育不良和坏死性小肠结肠炎的主要原因。长期损伤如大脑性麻痹、视觉缺陷和听力损失在早产婴儿中也更为常见。目前，尽管产科医学上有显著改进，早产(preterm birth)仍是工业化国家中婴儿死亡率和发病率的主要原因，其造成用于早产儿的新生儿重症监护的高成本。当考虑到早产分娩相关疾病(如呼吸窘迫综合征、心脏病、大脑性麻痹、癫痫症、和严重的学习障碍)的健康护理提供时，其实际的社会成本甚至更高。未足月分娩的管理代表产科领域中的一个重要问题。

OT/OT-R系统在哺乳动物——特别是人类——中启动分娩时发挥重要作用。在分娩开始前和分娩期间，OT-R密度在子宫肌层中显著增加。还认为在人类分娩前局部的OT肽类激素浓度显著增加。当子宫获得收缩能力时，孕酮的高循环浓度诱导子宫静止。足月前不久，血浆孕酮浓度降低，OT-R在子宫中的表达显著增加，OT被释放并且子宫收缩活性增加。足月时，收缩上升到顶点，导致由两个相互作用的正反馈回路引起的分娩。第一个回路为局部子宫回路：在子宫自身内，收缩性的前列腺素产生并且释放以响应OT和子宫收缩。这些前列腺素可在胎膜的宫颈成熟和弱化中发挥进一步的作用。第二个回路涉及下丘脑：在响应子宫收缩以及阴道和宫颈的扩张时，下丘脑中的大细胞性催产素神经元提高它们的活性，导致OT从其位于脑垂体后叶中的轴突终末中释放。所释放的OT对子宫起作用，既刺激前列腺素的进一步产生，还进一步帮助子宫收缩。

因此，通过拮抗OT-R来阻断OT的作用可能代表用于治疗与OT-R 活性相关的疾病——特别是未足月分娩——的很有吸引力的模式。