[发明专利]一种核苷类NS5B聚合酶抑制剂的制备方法在审
| 申请号： | 201910030536.0 | 申请日： | 2019-01-14 |
| 公开（公告）号： | CN109762040A | 公开（公告）日： | 2019-05-17 |
| 发明（设计）人： | 杨百灵;徐平洲;吴劲梓;陈泽聪 | 申请（专利权）人： | 歌礼生物制药（杭州）有限公司 |
| 主分类号： | C07H19/10 | 分类号： | C07H19/10;C07H1/00;C07H1/06 |
| 代理公司： | 北京泛华伟业知识产权代理有限公司 11280 | 代理人： | 李渤;郭广迅 |
| 地址： | 310018 浙江省杭州市经济*** | 国省代码： | 浙江;33 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 制备 水解反应 核苷 叔丁基氯化镁 质量控制 申请 | ||
【说明书】：
本发明提供了一种核苷类NS5B聚合酶抑制剂的制备方法，包括下述步骤：1.在酸存在下，式ASC21‑RM1所示化合物进行水解反应，得到式ASC21‑A所示化合物；2.在碱存在下，式ASC21‑A所示的化合物进行水解反应得到式ASC21‑B所示化合物；3.在不使用DMPU的条件下，在叔丁基氯化镁存在下，式ASC21‑B所示化合物与式ASC21‑RM2在10～15℃下反应，得到式ASC21所示化合物。与现有技术相比，本申请提供的制备方法成本低、易操作、易于质量控制和适合工业化。
技术领域
本发明属于制药领域，具体而言，本发明涉及对HCV感染具有治疗作用的核苷类NS5B聚合酶抑制剂(2S)-2-(((((2R,3R,4S,5R)-4-氯-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(ASC21)的制备方法。
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)是单链正义RNA病毒，属于病毒的黄病毒(Flaviviridae)科、肝炎病毒属。RNA多基因的NS5B区域编码RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)，其对于病毒复制是至关重要的。在最初的急性感染后，由于HCV优先在肝细胞中复制而不直接引起细胞病变，大多数感染的个体发展为慢性肝炎。特别地，缺乏有力的T淋巴细胞响应和高病毒突变倾向似乎促成了高比率的慢性感染。慢性肝炎可以进展为肝纤维化，导致肝硬化、晚期肝病和HCC(肝细胞癌)，使其成为肝移植的主要原因。
存在六种主要的HCV基因型和超过50种的亚型，其地理分布不同。HCV基因型1是欧洲和美国的主要基因型。HCV的广泛的遗传异质性有重要的诊断和临床含义，也许可以解释在疫苗开发中的困难和对目前的治疗缺乏响应。
NS5B RdRp对单链正义HCV RNA基因组的复制是绝对必要的，这使其成为抗病毒化合物开发的有吸引力的靶标。有两大类NS5B抑制剂：非核苷抑制剂(NNI)和核苷类似物。NNI结合到蛋白的变构区域，而核苷抑制剂合成代谢(anabolize)为相应的核苷酸并充当聚合酶的供选择的底物。随后形成的核苷酸掺入新生RNA聚合物链并且可以终止该聚合物链的生长。目前，NS5B的核苷和非核苷抑制剂均是已知的。
申请号为WO 2016140615的专利申请公开了一种可用于治疗HCV感染的核苷类NS5B聚合酶抑制剂(2S)-2-(((((2R,3R,4S,5R)-4-氯-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯，结构如下式ASC21所示；在本发明中为了方便，将该化合物命名为ASC21，其化学式为C21H26ClFN3O9P，该核苷类NS5B聚合酶抑制剂适合制备HCV感染的治疗药物。
申请号为WO 2016140615的专利申请同时公开了一种用于制备如上式所述的ASC21的方法，参考该专利提供的工艺制备。该路线具有以下缺点：工业化成本较高，后续环境污染较大，并且使用大量的DMPU(1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮)，容易残留到产品中，且难以用TLC检测反应，后续需经反相柱纯化去除，成本高昂。
发明内容
因此，本发明的一个目的是克服现有技术的缺点和不足，提供一种用于制备核苷类NS5B聚合酶抑制剂ASC21的方法，该方法具有成本低、易操作、易质量控制且适合大规模工业化操作的优点。
在本发明中，除非特别说明，所述式ASC21-RM1所示的化合物的化学名称为(2R,3R,4S,5R)-5-(4-苯甲酰氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氯-4-氟-2-((4-甲基苯甲酰氧基)甲基)-3-甲基-4-甲基苯甲酸甲酯：
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- 不公告发明人 - 南京曼杰生物科技有限公司
- 2015-11-09 - 2019-01-18 - C07H19/10
- 本发明提供了一种核苷氨基磷酸酯衍生物及其应用，其具体为式I化合物，或其药学可接受的酸式盐、溶剂化物或水合物；其中：R1为C1～4烷基；R2为任意取代的苯基或萘基，其取代基选自C1～4烷基、C1～4烷氧基；R3为氨基酸酰基或多肽酰基。本发明的化合物可用于制备预防或治疗哺乳动物感染性疾病药物，特别是用于制备预防或治疗丙型肝炎、肝硬化、肝癌的药物中。
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