[发明专利]一种左磷右胺盐的绿色制备方法

说明书

本发明涉及一种左磷右胺盐的绿色制备方法，包括以下步骤：1)将(R)‑1‑苯乙胺缓慢滴加到顺丙烯磷酸的乙醇溶液中，升温至35～50℃反应0.5～2h，随后回收乙醇，残留物用石油醚分散后抽滤，滤液回收，滤饼干燥得顺丙烯磷酸(R)‑1‑苯乙胺盐；2)用乙醇溶解顺丙烯磷酸(R)‑1‑苯乙胺盐，补加乙醇，加入固体碱催化剂、EDTA，升温至35～45℃缓慢滴加过氧化氢溶液，后升温至48～55℃进行环氧化反应，反应完毕后抽滤，催化剂回收套用，滤液直接冷冻析晶，过滤得白色左磷右胺盐晶体，母液收集回收套用。本发明工艺过程中溶剂乙醇、石油醚，抽滤所得母液，固体碱催化剂均可直接套用，降低了单耗，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于化工制药技术领域，涉及一种抗生素中间体左磷右胺盐的绿色制备方法。

背景技术

磷霉素是一种广谱、低毒、不易致敏、不易产生耐药、与大多数抗菌素具有协同作用的一种抗菌素。磷霉素通常以钠盐、钙盐及胺盐形式存在，其中左磷右胺盐是合成磷霉素钠、钙等医药的重要的化学中间体。化学合成左磷右胺盐的主要步骤为：以丙炔为起始原料，经脂化、水解、氢化、环氧化、拆分后得到粗品左磷右胺盐，环氧化及拆分的综合收率仅有33％左右；然后将得到粗品左磷右胺盐进行精制以得到精品左磷右胺盐，具体过程是将粗品左磷右胺盐溶解于乙醇中，在一定的温度下加入活性炭，用活性炭吸附溶液中的杂质，达到脱色目的，然后过滤除去吸附了杂质的活性炭，得到澄清的料液，经降温析出左磷右胺盐结晶，过滤分离得到左磷右胺盐湿品，干燥得到精品左磷右胺盐；滤液(即母液)再用于溶解粗品左磷右胺盐，重复脱色、过滤、降温、结晶、过滤、干燥过程，精品左磷右胺盐中的杂质含量随母液重复使用次数增加而增多，为确保精品左磷右胺盐质量，母液一般被重复使用2-5次；由于最终的母液中尚溶解有一定量的左磷右胺盐，因此从开批到母液套用结束左磷右胺盐的精制损耗平均在15-25％之间。

上述工艺路线主要存在如下几个方面的缺陷：(1)环氧化工段收率偏低，产品提纯损失较大；(2)反应过滤的母液量大，套用收率低；(3)母液黏度偏大，结晶收率偏低且过滤困难；(4)设备资源有效利用率低：因左磷右胺盐在乙醇中的溶解度较小，单体设备中溶解的左磷右胺盐粗品量少，导致单批产成的精品左盐量少，造成设备资源的有效利用率低；(5)三元环氧环不稳定，高温易被破坏：在溶解、脱色过程中，物料温度将达到75～78℃，大量产物被破坏导致重结晶收率偏低；(6)生产环境恶劣，危害职业健康：因乙醇挥发到空气中的量较多，操作者长期处在弥漫着乙醇气体的空气环境中，对呼吸系统和肝脏存在一定的危害；(7)存在安全隐患：同样因乙醇挥发到空气中的量较多，局部空气环境中乙醇浓度过大，一旦电气系统出现问题，将导致火灾和爆炸事故；(8)制约产品的生产成本：－般左磷右胺盐精制步骤乙醇的单耗在0.5～1.0kg之间，在左磷右胺盐的原料成本中占一定的比例。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中存在的上述不足，提供一种绿色环保的制备左磷右胺盐的方法，采用该方法收率达到38％，较之现有工艺在产率上有很大的提升，并且工艺绿色化，产废较少；均在低温下操作，安全性较高；相对单耗较低，降低产品成本，适合工业化生产。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：

提供一种左磷右胺盐的绿色制备方法，包括以下步骤：

1)在20～40℃下，将(R)-1-苯乙胺缓慢滴加到顺丙烯磷酸的乙醇溶液中，滴加时间为0.5～1h，滴加完毕后升温至35～50℃反应0.5～2h，随后在40～55℃下减压蒸馏回收乙醇，残留物用3～5倍体积的石油醚分散后抽滤，滤液回收，滤饼30～60℃下真空干燥得顺丙烯磷酸(R)-1-苯乙胺盐；