[发明专利]一种合成手性七元环状磺胺的方法有效
申请号: | 201811528848.6 | 申请日: | 2018-12-13 |
公开(公告)号: | CN111320590B | 公开(公告)日: | 2022-08-12 |
发明(设计)人: | 周永贵;赵子彪;时磊;孙蕾 | 申请(专利权)人: | 中国科学院大连化学物理研究所 |
主分类号: | C07D281/12 | 分类号: | C07D281/12 |
代理公司: | 大连东方专利代理有限责任公司 21212 | 代理人: | 毛薇;李馨 |
地址: | 116000 辽宁*** | 国省代码: | 辽宁;21 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 合成 手性 环状 磺胺 方法 | ||
本发明提供一种合成手性七元环状磺胺的方法,其用到的催化体系是金属钯和噁唑啉配体。反应能在下列条件内进行,温度:40℃;溶剂:三氟甲醇;底物和催化剂的比例是20/l。金属钯催化七元环状亚胺进行硼酸加成反应可以得到相应七元环状磺胺化合物,其对映体过量可达到99%。本发明操作简便实用,对映选择性高,产率好,且环境友好绿色,反应条件温和,具有潜在的实际应用价值。
技术领域
本发明涉及一种通过不对称加成反应合成手性七元环状磺胺的方法,属于不对称催化合成领域。
技术背景
在自然界天然化合物中,磺酰胺类化合物比较少,目前仅发现两例Altemicidin1、Psammaplin C 2(如下所示)。
磺酰基官能团作为有用的药效基团能显著的提高药物代谢和药物活性。中环的磺酰胺特别是七元环由于其独特的结构广泛存在于生物活性分子和药物中。例如,七元磺胺可以作为钠依赖型胆汁酸转运体的抑制剂(ASTB),是治疗高血压和高血脂的潜在药物;也可以作为HIV-I蛋白酶的抑制剂;葡萄糖激酶的活化剂;细胞外的钙敏感受体(CaSR)兴奋剂,从而来维持有机体的钙稳态,避免甲状腺功能亢进和骨质疏松症(如下所示)。
由于手性7元环状磺酰胺具有潜在的药物价值和其重要用途,合成手性的7元环状磺酰胺化合物具有重要意义。目前合成方法主要有:(1)分子内环化反应包括分子内的关环策略;(2)金属参与并催化的反应;(3)自由基环化反应等许多方法。
然而,大多数反应仅涉及非手性化合物的转变。关于直接合成手性七元磺胺的方法却比较少。2017年,Zhou小组报道了在布朗斯特酸存在下钯催化的分子内还原胺化反应。该反应经历了烯胺亚胺的互变异构。反应可以取得大于99%的对映选择性和较好的分离收率。随后,Baudoin小组发展了基于联萘骨架的手性双官能催化剂,并将其用于钯催化的C-H芳基化反应。在该反应的底物拓展中,该小组合成了一个七元磺胺化合物,对映体比例为67:33。最近,Zhang小组报道了一个高效的方法来合成手性七元磺胺化合物。他们采用镍催化的不对称连续烯丙基重排策略,成功构建七元环。化合物可以取得大于99%的对映选择性。除此之外,关于直接合成手性七元环状磺胺化合物的方法暂未见报道。
发明内容
因此,我们设想能否通过过渡金属催化的不对称加成反应来成功构建7元环状磺酰胺的手性中心,为合成其他手性化合物提供一种有效的合成方法。
本发明的目的是提供一种不对称硼酸加成反应合成手性七元环状磺胺的方法,本发明操作简便实用,原料易得,对映选择性高,产率好,且反应具有绿色原子经济性,环境友好等优点。
为实现上述目的,本发明以金属钯和手性配体为催化剂,以七元环状亚胺为底物,通过金属钯催化的不对称硼酸加成反应合成手性七元环状磺胺。
本发明的技术方案如下:
一方面提供一种合成手性七元环状磺胺的方法,所述方法以金属钯和手性配体为催化剂,以七元环状亚胺为底物,不对称硼酸加成反应合成手性七元环状磺胺,所述方法的反应式如下:
式中:
R1为H或者C1-7的烷基、苯基或含有取代基的苯环,所述的取代基为卤素、C1-C20的烷基取代基中的至少一种;
R2为H、MeO、Cl;
R3为H、Cl;
Ar为苯基或含有取代基的苯环,所述的取代基为CF3、卤素、萘基或C1-C20的烷基取代基中的至少一种;所述L为手性配体。
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