[发明专利]一类HDACs和MDM2双靶点抑制剂及其制备方法和应用有效
| 申请号： | 201810729963.3 | 申请日： | 2018-07-05 |
| 公开（公告）号： | CN109305941B | 公开（公告）日： | 2021-11-09 |
| 发明（设计）人： | 盛春泉;王卫;何世鹏;张永强;董国强;武善超 | 申请（专利权）人： | 中国人民解放军第二军医大学 |
| 主分类号： | C07D233/38 | 分类号： | C07D233/38;C07D403/14;C07D401/14;C07D401/06;A61K31/4164;A61K31/496;A61K31/506;A61K31/454;A61P35/00 |
| 代理公司： | 上海卓阳知识产权代理事务所(普通合伙) 31262 | 代理人： | 周春洪 |
| 地址： | 200433 *** | 国省代码： | 上海;31 |
| 权利要求书： | 查看更多 | 说明书： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一类 hdacs mdm2 双靶点 抑制剂 及其 制备 方法 应用 | ||
本发明涉及一类组蛋白去乙酰化酶(HDACs)和MDM2双靶点抑制剂及其制备方法和应用，该类化合物是通过HDAC抑制剂(SAHA，CI‑994)和MDM2抑制剂(Nutlin‑3，RG7112)的功能性基团拼接而来。其优点表现在：(1)本发明不仅表现出良好的HDACs和MDM2酶抑制活性，而且具有一定广谱的体外抗肿瘤活性，能够明显的延缓肿瘤生长，可以应用于HDACs和MDM2介导的病理学特征的肿瘤疾病。(2)该类化合物作为首次报道的基于HDACs和MDM2的双靶点抗肿瘤药物，具有进一步的开发和研究价值。
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说，是一类HDACs和MDM2双靶点抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
p53蛋白是防止癌症发生中一种关键的肿瘤抑制蛋白，在正常细胞中，p53与MDM2蛋白通过负反馈的调节方式维持二者的精细平衡(Vogelstein,B.等人,Nature408,307-310 (2000))。肿瘤发生后，MDM2蛋白过度表达，使p53蛋白在肿瘤细胞中浓度降低，抑制肿瘤作用明显降低。针对抑癌蛋白p53和MDM2之间的调控机制，发现通过干扰两者的相互作用，肿瘤细胞的活性会明显减弱(Hainaut,P.等人,Adv.CancerRes,77,81-137(2000))。因此，抑制p53-MDM2蛋白相互作用可作为肿瘤治疗的新手段。其中p53-MDM2蛋白结合小分子抑制剂RG7112，RG7388和AMG232等目前已进入临床研究阶段。
近年来，成功设计合成了基于MDM2非肽类小分子抑制剂并进入临床研究，然而这些抑制剂仍然存在缺陷。研究证明患者在频繁服用该类抑制剂后易出现血小板减小症，因此临床上迫切需要活性更好的抑制剂，以避开因频繁给药所带来的副作用。
多靶点抑制肿瘤信号转导是肿瘤治疗和药物开发的新方向，研究表明，多靶点单一实体药物的治疗效果优于单靶点药物且具有更小的副反应。
组蛋白乙酰化过程是表观遗传学研究的一个重要热点。在细胞正常生理状态下，组蛋白乙酰化酶和组蛋白去乙酰化酶(HATs)互相调控达到一种平衡，癌细胞中的组蛋白去乙酰化酶过量表达造成的乙酰化失衡导致了肿瘤的发生，通过抑制HDACs活性可以很好地抑制肿瘤的生成。研究表明，组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)和MDM2抑制剂联合用药后具有抗肿瘤协同增效作用。基于以上研究基础，设计合成一类HDACs和MDM2双靶点抑制剂以期能够克服单靶点抑制剂的缺陷，并对该类双靶点的应用进行深入研究。
中国专利申请：CN105061438A公开了一种对酪氨酸激酶具有抑制活性的新型稠合嘧啶衍生物，以及包含所述衍生物作为活性成分的用于预防或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病的药物组合物。
中国专利申请：CN104744475A公开了用于与mTOR/PI3K/AKT/途径相关的肿瘤适应症和疾病的mTOR激酶抑制剂。具体而言，本发明提供了具有如下结构(I)或(II)的杂芳基化合物(其中R1-R4如此处定义)、包含有效量的杂芳基化合物的组合物，以及治疗或预防癌症、炎症性疾病、免疫疾病、神经退行性疾病、糖尿病、肥胖、神经障碍、年龄相关性疾病或心血管疾病的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的所述杂芳基化合物。。但是关于本发明一类组蛋白去乙酰化酶(HDACs)和MDM2双靶点抑制剂及其制备方法和应用目前还未见报道。
发明内容
本发明的第一个目的是针对现有技术的不足，提供一类组蛋白去乙酰化酶(HDACs)和 MDM2双靶点抑制剂。
本发明的第二个目的是针对现有技术的不足，提供一类组蛋白去乙酰化酶(HDACs)和 MDM2双靶点抑制剂的制备方法。
本发明的第三个目的是针对现有技术的不足，提供一类组蛋白去乙酰化酶(HDACs)和 MDM2双靶点抑制剂的应用。
为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：
该专利技术资料仅供研究查看技术是否侵权等信息，商用须获得专利权人授权。该专利全部权利属于中国人民解放军第二军医大学，未经中国人民解放军第二军医大学许可，擅自商用是侵权行为。如果您想购买此专利、获得商业授权和技术合作，请联系【客服】
本文链接：http://www.vipzhuanli.com/pat/books/201810729963.3/2.html，转载请声明来源钻瓜专利网。
- 同类专利
- 一种1,3-氟磺/磷酰基-2-咪唑啉酮的合成方法-202310669690.9
- 高山;赵光华;杨世雄;闫朋飞;闫彩桥;葛建民;王军;张民;张茜;田丽霞;刘鹏 - 河北圣泰材料股份有限公司
- 2023-06-07 - 2023-09-05 - C07D233/38
- 本发明涉及锂电池电解液添加剂领域，提出了一种1,3‑氟磺/磷酰基‑2‑咪唑啉酮的合成方法，包括以下步骤：S1、以2‑咪唑烷酮为原料，在催化剂的作用下与取代试剂反应，得中间体I；S2、将所述中间体I与氟化试剂发生取代反应，得到1,3‑氟磺/磷酰基‑2‑咪唑啉酮；步骤S1中，所述取代试剂为磺酰氯或三氯氧磷；所述中间体I为1,3‑磺酰基‑2‑咪唑烷酮或1,3‑磷酰基‑2‑咪唑烷酮。通过上述技术方案，解决了现有技术中的1,3‑氟磺/磷酰基‑2‑咪唑啉酮的收率和纯度较低的问题。
- 用作除草剂的环状N-酰胺化合物-201680057987.8
- A·D·萨特菲尔德;T·M·史蒂文森 - FMC公司
- 2016-07-15 - 2022-05-31 - C07D233/38
- 具有氧化腈官能团的分子-202080054826.X
- J-L.库图里尔;S.伊瓦诺夫;O.乌戈尔尼科夫;F.让-巴普蒂斯特-迪特-多米尼克 - 阿科玛法国公司
- 2020-08-06 - 2022-03-11 - C07D233/38
- 本发明涉及式(I)的化合物：
- 一类HDACs和MDM2双靶点抑制剂及其制备方法和应用-201810729963.3
- 盛春泉;王卫;何世鹏;张永强;董国强;武善超 - 中国人民解放军第二军医大学
- 2018-07-05 - 2021-11-09 - C07D233/38
- 本发明涉及一类组蛋白去乙酰化酶(HDACs)和MDM2双靶点抑制剂及其制备方法和应用，该类化合物是通过HDAC抑制剂(SAHA，CI‑994)和MDM2抑制剂(Nutlin‑3，RG7112)的功能性基团拼接而来。其优点表现在：(1)本发明不仅表现出良好的HDACs和MDM2酶抑制活性，而且具有一定广谱的体外抗肿瘤活性，能够明显的延缓肿瘤生长，可以应用于HDACs和MDM2介导的病理学特征的肿瘤疾病。(2)该类化合物作为首次报道的基于HDACs和MDM2的双靶点抗肿瘤药物，具有进一步的开发和研究价值。
- 非稠合噻吩衍生物及其用途-201980012287.0
- 艾瑞克·梅尔德伦;贝诺伊特·德沙塞;彼得·梅钦;卡里纳·法比耶娜·马拉古;保罗·科林·米歇尔·温希普;让-劳伦特·帕帕里尼;马克·钱伯斯;杰米·大卫·奈特;罗贝塔·拉纳罗 - 埃尼奥制药公司
- 2019-02-08 - 2020-11-13 - C07D233/38
- 本发明涉及一类新型非稠合噻吩衍生物及其用于治疗疾病例如感染、癌症、代谢性疾病、心血管疾病、铁贮积病症和炎性病症的用途。
- 盐酸咪达普利有机杂质及其制备方法-202010161350.1
- 刘宇晶 - 北京阳光诺和药物研究有限公司
- 2020-03-10 - 2020-06-09 - C07D233/38
- 本发明公开了盐酸咪达普利3种全新的有机杂质及其制备方法。所述杂质的结构式如式I或式II所示，其中式I中R为氢或乙基。本发明提供的杂质合成路线简单，纯度高，产率高，可以获得克级的杂质对照品。该合成方法得到的盐酸咪达普利杂质可以应用于盐酸咪达普利原料及其制剂杂质的定性、定量研究和检测，对有效控制盐酸咪达普利原料及其制剂的质量控制有重要意义。
- 1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的合成方法-201410777339.2
- 周红燕;张立明;钟惠民;李明 - 山东鑫泉医药有限公司
- 2014-12-15 - 2015-03-04 - C07D233/38
- 本发明涉及一种医药中间体的合成方法，具体涉及一种1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的合成方法。以1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮和双(三氯甲基)碳酸酯为原料，以氯仿和丙酮为复合溶剂，以4-二甲氨基吡啶为催化剂，反应生成1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮。本发明针对现有技术中催化剂用量大且催化效果不理想，造成反应时间长，导致产品产品容易发粘，流动性差的问题，引入4-DMAP做催化剂，用4-DMAP代替吡啶、三乙胺、N,N-二甲基甲酰胺，反应时间短，反应速率快，极大地减少了生产周期；提高了产品产率和纯度，改善产品晶型，提高产品流动性，降低能耗。
- 低温氧漂活化剂的制备方法及其练漂配方及方法-201210069292.5
- 沈华;石月;郭玉良;李世琪;朱泉 - 广东德美精细化工股份有限公司
- 2012-03-15 - 2013-09-18 - C07D233/38
- 本发明公开一种低温氧漂活化剂的制备方法，包括合成中间体和生成低温氧漂活化剂两个阶段，具体是：1）在四口烧瓶中加入双胺类化合物、有机胺类中和剂、溶剂A，加热至溶剂A回流；2）以溶剂A把4-二甲氨基苯甲酰氯溶解，再加入到四口烧瓶中，保温回流5-6小时；3）冷却析出沉淀物，将沉淀物抽滤、洗净、烘干，得到中间体；4）在四口烧瓶中加入中间体、溶剂B，并缓慢滴加硫酸二甲酯，滴加时间1-2小时，滴完后继续搅拌1-2小时；5）蒸去溶剂，得到低温氧漂活化剂。本发明使用低温氧漂活化剂构建双氧水、活化剂练漂体系，使织物的白度保持与常规漂白的水平、且手感优于常规漂白，从而可减少织物的损伤、减少能耗、提高生产效率。
- 1-甲磺酰基2-咪唑烷酮的合成方法-201110444675.1
- 高成花 - 山东鑫泉医药有限公司
- 2011-12-27 - 2012-04-11 - C07D233/38
- 本发明公开了一种1-甲磺酰基2-咪唑烷酮的合成方法，属于医药中间体合成领域，是以2-咪唑烷酮和甲基磺酰氯为原料，以有机碱为捕酸剂，在无水有机溶剂中反应制得，反应结束后将有机溶剂进行回收循环利用，残余物用溶剂进行重结晶，烘干后得1-甲磺酰基2-咪唑烷酮。本发明具有工艺条件温和、易操作、反应产率高、生产成本低的特点，是一种更适合大生产的1-甲磺酰基2-咪唑烷酮的合成方法。
- 一种1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮的合成方法-201010581364.5
- 贺丽丽;周磊;王孟;许京兰 - 山东鑫泉医药中间体有限公司
- 2010-12-10 - 2011-05-11 - C07D233/38
- 本发明为1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮的合成方法。以2-咪唑烷酮和双(三氯甲基)碳酸酯为原料，有机碱存在的混合溶剂体系中，通过酰化反应制备。本发明的主要特点是，以双(三氯甲基)碳酸酯为原料，降低了原料毒性；通过改变溶剂，提高工艺安全性并降低成本；引入有机碱为缚酸剂，产品收率由原来的85％提高到现有的90％以上。
- 1,3-咪唑烷衍生物及它们在制备碳青霉烯中的应用-200980113945.1
- M·弗雷塞罗;G·弗格利亚托;A·曼卡;M·巴萨尼尼 - 艾斯.多伯法股份公司
- 2009-10-01 - 2011-04-13 - C07D233/38
- 特征在于1，3-咪唑烷结构的新杂环化合物的制备，所述化合物在1β-甲基碳青霉烯的制备中用于旋光纯关键中间体的立体合成。
- 1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的制备方法-201010220868.4
- 董川;任玉杰;董连锁 - 上海东满进出口有限公司;任玉杰;董连锁
- 2010-07-06 - 2010-11-24 - C07D233/38
- 本发明属有机合成技术领域，涉及1-甲烷磺酰基-2-咪唑烷酮的制备方法，其特征在于：包括(1)合成甲烷磺酸酐反应容器中，加入甲烷磺酸，缓慢滴加氯化亚砜，并使甲烷磺酸和氯化亚砜的摩尔比为1∶(1-1.5)，在90-95℃之间反应3.5-4.5小时；(2)合成1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮反应容器中，加入2-咪唑烷酮，加入有机溶剂、碱，搅拌升温60-110℃回流30～40min，加入甲烷磺酸酐，使2-咪唑烷酮、甲烷磺酸酐和碱的摩尔比是1∶(1-1.2)∶(1-1.2)，重结晶得到固体产品。本发明的优点是：1.所用原料不包含剧毒品甲磺酰氯，操作安全无隐患，符合环保要求；2.收率较高，合成甲烷磺酸酐的收率达到90％，合成1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的收率达到80％以上。
- 1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的合成方法-200910231281.0
- 蔡杰;周磊;陈国伟;许京兰;杨萍萍 - 山东鑫泉医药中间体有限公司
- 2009-12-22 - 2010-06-23 - C07D233/38
- 本发明提供了一种1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的合成方法，包括如下步骤：(1)以甲基磺酰氯、2-咪唑烷酮为原料，在催化剂作用下反应生成甲磺酰基-2-咪唑烷酮。(2)以甲磺酰基-2-咪唑烷酮、三光气为原料，在催化剂存在下的有机溶剂中进行酰化反应。本发明的主要技术特点是步骤(1)引入了催化剂，提高了反应产率。催化剂选用三乙胺、吡啶或N，N-二甲基甲酰胺。步骤(2)调节了反应温度和溶剂用量，缩短了反应时间，降低了能耗。反应温度在15～25℃之间，溶剂用量为甲磺酰基-2-咪唑烷酮∶有机溶剂＝1g∶5～10ml。
- 咪唑烷酮Kv1.5钾通道抑制剂-200780028569.7
- 约翰·迈克尔·雅努什;斯蒂芬·约瑟夫·霍德森;格雷戈里·肯特·博施;罗纳德·尤金·怀特;本杰明·E·布拉斯;克里斯托弗·M·杰克逊;尼尔·T·费尔韦瑟 - 惠氏公司
- 2007-06-19 - 2009-11-04 - C07D233/38
- 本发明涉及1-N-氨基-2-咪唑烷酮(I)和其衍生物，其为有效的Kv1.5钾通道抑制剂，从而提供心房选择性抗心律失常剂。本发明另外涉及包含所述Kv1.5钾通道抑制剂的组合物以及治疗心律失常的方法。
- 一种制备咪达普利中间体2－氧代咪唑烷衍生物的方法-200710038655.8
- 王立新;李先国;蔡泽贵;王文;田芳 - 浙江华海药业股份有限公司;中国科学院成都有机化学有限公司
- 2007-03-29 - 2007-08-29 - C07D233/38
- 本发明提供一种制备咪达普利中间体2－氧代咪唑烷衍生物式I的方法，将(S)构型的2－氧代咪唑烷－4－羧酸酯衍生物II与N－(1(S)－乙氧基羰基－3－苯基丙基)－L－丙氨酸－N－羧酸酐III反应即得。本发明的优点是反应条件温和，反应速度快，收率高，污染小，有广泛的应用前景；其中R1为氢原子、碱金属、碱土金属原子、C1－C4烷烃基或苄基；当R1为氢原子时，该产物即为咪达普利。
- 控制聚合物分子量和结构的方法-200610068157.3
- A·G·安德森;A·格里德内夫;G·莫尔德;E·里扎多;S·H·坦 - 纳幕尔杜邦公司;联邦科学及工业研究组织
- 1998-01-07 - 2006-08-30 - C07D233/38
- 本发明涉及一种含硫氰酸钠和基本上没有多硫化铵的无色硫化铵水溶液。本发明还涉及通过在氮气气氛下，用氰化钠滴定含多硫化铵的硫化铵水溶液，制备该溶液的方法。本发明还涉及制备下式(1)硝基氧的方法，该方法包括下列步骤：(i)通过在氮气气氛下，用氰化钠滴定含多硫化铵的硫化铵水溶液制备含硫氰酸钠的、无色的硫化铵水溶液；(ii)在氮气气氛下，顺序将氨基腈和酮加入到该硫化铵水溶液中；(iii)加入碱并中和；和(iv)将步骤(iii)的反应产物氧化成硝基氧。
- 专利分类
