[发明专利]一种5-甲酰基呋喃-2-硝基苯甲酸乙酯的合成方法

说明书

本发明公开了一种5‑甲酰基呋喃‑2‑硝基苯甲酸乙酯的合成方法，包括下述步骤：(1)以间溴苯甲酸和乙醇为原料，在酸性条件下合成得到间溴苯甲酸乙酯；(2)间溴苯甲酸乙酯经硝化反应得到2‑硝基‑5‑溴苯甲酸乙酯；(3)2‑硝基‑5‑溴苯甲酸乙酯和糠醛经氧化偶联反应得到5‑甲酰基呋喃‑2‑硝基苯甲酸乙酯。本发明的合成方法反应步骤短，成本低，操作简单，产物纯度高，能够快速合成得到呋喃类医药化工中间体，为化工合成领域提供了新的连接呋喃与苯环的方法。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种5-甲酰基呋喃-2-硝基苯甲酸乙酯的合成方法。

背景技术

目前有关拉帕替尼合成的研究，集中在构建喹唑啉苯并杂环结构和喹唑啉环与呋喃环的碳碳键连接两个方面。特别是在通过Suzuki偶联反应，实现喹唑啉环与呋喃甲醛五元环的连接都是通过卤代喹唑啉和呋喃硼酸或呋喃硼酸酯的偶联反应。这其中涉及的2-甲酰基呋喃硼酸价格高昂，且分子结构不稳定。针对喹唑啉环的构建，主要通过改变氮源和各种方式的缩合反应构建喹唑啉环的反应方面入手。

2009年季兴等人以2-氨基苄腈为原料依次经碘代、与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛缩合后，与3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺进行Dimroth重排，得到关键中间体N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺，再经偶联、还原胺化、成盐等过程制得拉帕替尼，总收率约10％。2010年张庆文小组报道了另一条拉帕替尼的合成工艺研究。以6-碘喹唑啉-4-酮为起始原料，经氯化反应和与5-甲酰基呋喃-2-硼酸的Suzuki偶联反应、与2-(甲砜基)乙胺的还原胺化、与一水合对甲苯磺酸成盐(收率87％)和四氢呋喃-水(8：2)结晶(收率70％)等三步反应和成盐及重结晶操作制备目标产物，总收率48％。其反应过程如下：

但在研究喹唑啉环与呋喃环的碳碳成键方面研究方面，除Suzuki偶联反应和经典交叉偶联反应外，其他喹唑啉环与呋喃环的碳碳成键方法还鲜有报道。

发明内容

针对上述现有技术的不足，本发明的目的是提供一种5-甲酰基呋喃-2-硝基苯甲酸乙酯的合成方法。本发明的合成方法反应步骤短，成本低，操作简单，产物纯度高，能够快速合成得到呋喃类医药化工中间体，为化工合成领域提供了新的连接呋喃与苯环的方法。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种5-甲酰基呋喃-2-硝基苯甲酸乙酯的合成方法，包括下述步骤：

(1)以间溴苯甲酸和乙醇为原料，在酸性条件下合成得到间溴苯甲酸乙酯；

(2)间溴苯甲酸乙酯经硝化反应得到2-硝基-5-溴苯甲酸乙酯；

(3)2-硝基-5-溴苯甲酸乙酯和糠醛经氧化偶联反应得到5-甲酰基呋喃-2-硝基苯甲酸乙酯。

优选的，步骤(1)中，所述酸性条件是指采用浓硫酸进行酸性催化。

优选的，步骤(1)中，间溴苯甲酸和乙醇用量的摩尔比为1:20-50。

优选的，步骤(1)中，反应温度为80-90℃，反应时间为1-3h。

优选的，步骤(2)中，硝化反应的体系包括浓硫酸和浓硝酸。

优选的，步骤(2)中，间溴苯甲酸乙酯、浓硝酸和浓硫酸加入的摩尔比为1：(5-10)：(8-15)。

优选的，步骤(2)中，反应温度为25-35℃，反应时间为2-5h。

优选的，步骤(3)中，氧化偶联反应的体系包括：醋酸钯、特戊酸、三环己基膦四氟硼酸盐、碳酸钾和反应溶剂；

更优选的，所述反应溶剂为N,N-二甲基乙酰胺。