[发明专利]一种促进胰岛素分泌药物格列美脲中间体的制备方法

说明书

所属技术领域

本发明涉及有机合成路线设计及其制备技术领域，尤其涉及一种促进胰岛素分泌药物格列美脲中间体的制备方法。

背景技术

格列美脲是新一代磺酰类降血糖药物，Ⅱ型糖尿病的治疗措施主要是注射胰岛素和口服降血糖药物。口服降血糖药物比胰岛素更方便，因此成为广大患者的首选治疗措施。磺酰脲类降血糖药是最广泛的降血糖药物，主要是通过刺激胰岛素的释放来发挥作用，格列美脲是第一个新一代的磺酰脲类降血糖药，与其他磺酰脲类药物相比，具有降糖作用强、服用剂量小、作用时间长、副作用小、安全可靠等优点。格列美脲的结构式为：

目前制备格列美脲的合成方法有多种，但很少有通过制备其中间体来制备格列美脲的，且少有的制备其中间体的方法虽然收率还行，但不适合大规模生产，造成了浪费，因此亟需一种简单的、收率高的制备方法制备其中间体，而本发明发明了一种新的其中间体的制备方法，制备格列美脲时只需通过其中间体进行缩合即可制备，制备方便，其中间体化学名为2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酰胺，结构式为：

发明内容

一种促进胰岛素分泌药物格列美脲中间体的制备方法；本发明针对格列美脲中间体进行制备，制备工艺简洁，合成路线短，提高了制备效率，有利于后期对格列美脲的制备，便于实现工业化，降低了生成成本，适于大批量生产，寻求的新的格列美脲中间体的制备方法对于格列美脲的经济技术很有意义。

为实现上述目的，本发明的技术方案实施如下：

一种促进胰岛素分泌药物格列美脲中间体的制备方法，所述促进胰岛素分泌药物格列美脲中间体化学名2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酰胺,制成所述促进胰岛素分泌药物格列美脲中间体的制备方法包括以下工艺步骤：

（1）将3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺（A）与（2-氯乙基）苯（B）混合于50%的氢氧化钠溶液、有机溶剂与催化剂的混合液中，在80～90℃范围内反应一段时间，反应结束后降温，制得3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-(N-苯乙基)-甲酰胺（C）；

（2）将步骤（1）制得的3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-(N-苯乙基)-甲酰胺（C）在四氢呋喃存在下加入氯磺酸（D），在常温下进行反应制得2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酸（E）；

（3）将步骤（2）制得的2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酸（E）溶于二氧六环中，于30～40℃下通入氨气，反应结束后，二氯甲烷稀释，有机相浓缩、水洗，乙醇重结晶，干燥，制得的2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酰胺（F），即促进胰岛素分泌药物格列美脲中间体；

反应路线如下：

所述步骤（1）中的有机溶剂为石油醚，所述催化剂为碘化铜，反应时间为8～10小时,所述降温后温度为2～10℃。

所述步骤（1）中的3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺（A）与（2-氯乙基）苯（B）的用量摩尔比为1:1.1～1:1.5，所述50%的氢氧化钠溶液与有机溶剂的体积比为1:1.3～1:1.7。

所述步骤（2）中的四氢呋喃与氯磺酸的体积比为1:0.2～1:0.5，且加入的氯磺酸的物质的量少于3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-(N-苯乙基)-甲酰胺的物质的量。

所述步骤（2）中氯磺酸为干燥无水的氯磺酸，最好选用存放时间短的氯磺酸，存放时间长的氯磺酸会吸潮分解而含有磺化能力弱的硫酸。

本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：

本发明针对格列美脲中间体进行制备，制备工艺简洁，合成路线短，提高了制备效率，有利于后期对格列美脲的制备，便于实现工业化，降低了生成成本，适于大批量生产，寻求的新的格列美脲中间体的制备方法对于格列美脲的经济技术很有意义。

本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述。但这些实施例仅限于本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。

实施例1

3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-(N-苯乙基)-甲酰胺（C）的制备