[发明专利]具有高密度元素的自显影栓塞微球及其制备方法

说明书

本发明涉及一种具有高密度元素的自显影栓塞微球及其制备方法，属于药物技术领域。栓塞微球通过化学键的方式引入高密度的元素实现了自显影功能，具有不透X线特性。该栓塞微球还具有较大弹性及良好分散性，使用操作简单，可用于多种微创介入治疗。本发明产品与非自显影的栓塞微球相比，使用该高密度元素的自显影栓塞微球既能方便医生临床使用操作，又能避免造影剂的使用带来的额外风险；与含碘的显影微球相比，操作工艺简单，便于生产；与物理包埋法相比，高密度元素与微球通过化学键结合，结构稳定，而物理包埋法显影物质会从微球中渗出，不稳定。

技术领域

本发明涉及一种具有高密度元素的自显影栓塞微球及其制备方法，该栓塞微球通过化学键的方式引入具有高密度的元素实现了自显影功能，具有不透X线特性，属于药物技术领域。

背景技术

近年来介入栓塞治疗在临床医学中发挥着越来越重要的作用，在治疗毛细血管瘤、动静脉畸形、动静脉瘘、富血管肿瘤以及子宫肌瘤等疾病中起到了不可替代的作用。它的应用使得一些原本危险性很大的手术得到了更为安全的治疗，但作为血管栓塞剂，其最大缺点就是缺乏X线透视的可视性，栓塞过程需借助造影剂显影，容易造成误栓塞。

目前用于临床的栓塞微球基本上在X光下不显影，往往需要加入显影剂后才能使医生看清栓塞的位置，运用起来也相当复杂。为了提高栓塞的效果及便利性，本发明通过交联单体烷基烯酸衍生物及具有高密度元素的化合物，与具有生物活性的功能大分子交联聚合制备一种自显影的栓塞微球，既方便了医生操作，又降低了治疗成本和副作用，具有广泛的应用前景。

通过对现有专利的搜索，EP1810698描述了一种将PVA水凝胶栓塞微球装载碘化油以使其不透射线，该工艺最终的灭菌过程在100℃以上的水溶液中进行，非透射碘化油在约120℃的条件下减压灭菌不会对其产生不利影响，但这种方法不能控制造影剂从微球中溶出，从显影的稳定性考虑具有一定的局限性。

Yeum等（MaterEng，2005，290(1):78-84）利用物理包埋法制备出聚醋酸乙烯酯/银复合微球；Plerre等（Radiology，2000，214(1):113-119）制备出包埋钽粉的聚丙烯腈水凝胶微球；Liweixin等（J Fourth Mil Med Univ 2001，22(19)）通过明胶中加入硫酸钡，用超声处理使其混合均匀，制成硫酸钡-明胶溶液，缓慢滴入液体石蜡中，迅速降温，洗脱液体石蜡，提取明胶微球。上述物理方法制备的微球在X光下均可显影，但因金属或金属化合物会从微球中渗出，该显影微球随着时间的延长显影效果会逐渐降低。

CN105517580 A中提供了一种可显影微球的制备方法。其水凝胶微球在羰基二咪唑或碳化二亚胺亲核取代活化下，与含碘化合物通过化学反应制备可显影微球，该种方法不对微球的大小、球形、含水量、压缩性等物理性质产生影响。但该工艺反应步骤较长、使用原料种类较多，且原料残留不易除去；另外该工艺中使用二氯甲烷毒性溶剂，残留对健康影响较大。

发明内容

本发明的目的在于克服上述不足之处，提供一种具有高密度元素的自显影栓塞微球及其制备方法，该栓塞微球在普通微球的基础上通过化学键的方式引入具有高密度的元素实现了自显影功能，具有不透X线特性；该栓塞微球还具有较大弹性及良好分散性，使用操作简单，可用于多种微创介入治疗。

本发明的技术方案：具有高密度元素的自显影栓塞微球，其主链上具有1，2-二醇或1，3-二醇结构且主链上具有至少两个缩醛结构或至少两个酯类结构。

本发明的主要原理是：具有生物相容性的功能化大分子和交联剂在搅拌桨剪切力作用下，在有机溶剂中分散成细小的液滴，再在一定温度下通过引发剂引发生成自由基，在液滴内部进行自由基聚合交联形成水凝胶的中间体后，再与高密度元素的化合物通过化学键结合后制得具有高密度元素的自显影栓塞微球。