[发明专利]具有高密度元素的自显影栓塞微球及其制备方法

权利要求书

1.一种具有高密度元素的自显影栓塞微球的制备方法，其特征是：具有高密度元素的自显影栓塞微球的主链上具有1，2-二醇或1，3-二醇结构且主链上具有至少两个缩醛结构或至少两个酯类结构，该具有高密度元素的自显影栓塞微球由具有生物相容性的功能化大分子通过小分子交联剂烷基烯酸衍生物的缩醛/醛/羧酸、小分子单交联剂烷基烯酸衍生物的磺酸/羧酸/磺酸盐/羧酸盐通过引发剂过硫酸盐或过硫酸盐与四甲基乙二胺引发，进行自由基反向悬浮聚合交联形成水凝胶的中间体后，再与具有高密度元素的化合物反应后制得具有高密度元素的自显影栓塞微球；所述高密度元素与微球通过化学键结合，自显影栓塞微球既具有普通微球的栓塞和载药功能，同时又具有自显影功能；

所述小分子交联剂烷基烯酸衍生物的缩醛/醛/羧酸为具有烷基烯酸酯或酰胺结构的缩醛/醛/羧酸，具体为丙烯酸酯基乙醛二甲缩醛或丙烯酰胺基乙醛；所述小分子单交联剂烷基烯酸衍生物的磺酸/羧酸/磺酸盐/羧酸盐为具有烷基烯酸酯或酰胺结构的磺酸/羧酸/磺酸盐/羧酸盐，具体为2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、2-丙烯酰胺基丙酸、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠或2-丙烯酰胺基丙酸钠；

所述高密度元素为银或者钽元素；

具体步骤如下：

（1）小分子交联剂的合成：将0.2-2.0份的氢氧化钠溶解于1-6份水中形成澄清溶液，然后在0-15℃温度下缓慢加入0.5-3.0份的氨基缩醛/醛/羧酸，在-5~10℃下滴加1份的烷基烯酰氯或其衍生物，滴加结束后0-15℃继续搅拌0.5-4小时，经过萃取浓缩后，再通过柱层析法纯化得到交联剂烷基烯酸衍生物的缩醛/醛/羧酸；

（2）功能化大分子水凝胶中间体的合成：向盛有3-10份纯化水的烧瓶中加入多羟基聚合物1份，搅拌使其分散均匀；升温至80-100℃溶解2-6小时，冷却降温至10-30℃后，向其中依次加入0.01-0.1份步骤（1）制备所得小分子交联剂，然后向溶液中滴加0.1-1份质量浓度为36%的盐酸，滴加结束后10-30℃恒温搅拌反应3-8小时，加入2.5M氢氧化钠1-4份，然后收集粗产物，经洗涤去水于10-50℃下浓缩后得到粘度在1600-3000cps的功能化大分子水凝胶中间体；

（3）具有高密度元素的自显影栓塞微球的合成：将0.03-0.2份小分子单交联剂，0.008-0.05份过硫酸盐和0.2-0.8份水搅拌溶解后，将步骤（2）制备所得的功能大分子水凝胶中间体1份加入上述溶液中得到功能大分子水凝胶单体混合液，搅拌均匀放置备用；

另于反应釜中在搅拌下依次加入4-12份乙酸丁酯、0.004-0.02份稳定剂的醋酸丁酯纤维素，同时通入氮气，体系加热至40-70℃恒温，然后依次加入上述功能大分子水凝胶单体混合液和0.008-0.06份四甲基乙二胺，形成油水混合反应体系，反应体系在40-70℃保温反应1-5小时；除去乙酸丁酯，向烧瓶中加入4-10份纯化水及0.01-0.03份高密度元素化合物，于10-40℃反应2-6小时，将反应混合物依次用纯化水、氯化钠溶液、丙酮洗涤，收集的微球并经过30-60℃于-0.01～-0.1MPa真空干燥得到具有高密度元素的自显影聚乙烯醇栓塞微球；

所述高密度元素的自显影聚乙烯醇栓塞微球的高密度元素是与微球通过化学键结合，稳定性高。

2.如权利要求1所述具有高密度元素的自显影栓塞微球的制备方法，其特征是：所述功能化大分子为多羟基聚合物，具体为聚乙烯醇、聚乙二醇或多糖类大分子。

3.如权利要求2所述具有高密度元素的自显影栓塞微球的制备方法，其特征是：所述多糖类大分子包括直链淀粉、壳聚糖或羟甲基纤维素。

4.如权利要求1所述具有高密度元素的自显影栓塞微球的制备方法，其特征是：所述高密度元素的化合物具体为硝酸银或氯化钽。

5.如权利要求1所述具有高密度元素的自显影栓塞微球的制备方法，其特征是：将所述自显影聚乙烯醇栓塞微球进一步进行溶胀分筛：取合成的自显影栓塞微球1份放入容器中，加入50-500份纯化水加热至40-80℃溶胀0.5-4小时，过滤，所得微球用质量浓度为0.1%-10%氯化钠溶液置换平衡两次，每次0.3-2小时；平衡结束后，冲洗分筛可得到以下7种规格的栓塞微球：50-150 μ m，100-300μm，300-500μm，500-700μm，700-900μm，900-1200μm和1200-1500μm。