[发明专利]一种替格瑞洛三元环中间体制备中间化合物制备方法

说明书

本发明涉及医药中间体的制备技术领域，具体是公开了一种替格瑞洛三元环中间体制备中间化合物制备方法，将中间体化合物三加入二氯甲烷中，开启搅拌，加入三乙胺，控制反应温度为0～30℃，滴加磺酰氯，滴加完毕后搅拌至反应完全，随后加入水，搅拌30分钟，分层去水相，有机相浓缩至干，往浓缩液中加入有机溶剂，控制反应温度为0～5℃，分批加入强碱固体，加入完毕后，室温搅拌反应过夜，反应完全后，加压回收有机溶剂，随后加入水溶清，使用浓盐酸调节pH值至1～2，随后往体系中加入二氯甲烷，静置分层，取有机相，有机相浓缩后得中间体化合物四。本发明克服了现有技术的不足，该制备方法操作简单、收率高、成本低，并且对环境友好。

技术领域

本发明涉及医药中间体的制备技术领域，具体属于一种替格瑞洛三元环中间体制备中间化合物制备方法。

背景技术

替格瑞洛是英国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC) 上的嘌呤2受体(purinoceptor 2,P2)亚型P2Y12，不需要代谢激活，对二磷酸腺苷(ADP)引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状。替格瑞洛被国内外多个指南列于一线推荐。

(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙胺是合成替格瑞洛的重要中间体，结构式为：

目前公开的(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙胺的合成方法有以下几种：

US20080132719报道了，以邻二氟苯和氯乙酰氯为原料，经过傅克反应、不对称还原反应、环合反应、氨解和Hoffman降解反应得到(1R,2S)-2-(2,3- 二氟苯基)环丙胺，合成路线如下：

WO2012001531A报道了，以3,4二氟苯甲醛为原料，经过Wittig反应、重氮环合反应、氨解和hoffman降解反应得到(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基) 环丙胺，合成路线如下：

如下式，*R为手性辅基，随后通过环丙烷化反应得到手性的中间体，再经过系列转化得到(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙胺，WO2011017108A、 CN1431992和CN1200940均采用了L-薄荷醇做手性辅基。CN102796007A采用了不对称催化的Simmons-Smith反应构建手性三元环。

CN106496178A报道了，(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛为原料，通过L- 酒石酸酯缩醛形式，诱导不对称Simmons-Smith环丙烷化反应，最后得到(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙胺，合成路线如下：