[发明专利]一种有机分子在制备肿瘤靶向、诊断以及治疗试剂的应用

说明书

本发明提供了一种有机分子在制备肿瘤靶向、诊断以及治疗试剂的应用。本发明所提供的有机分子中，通过甲川花菁素类/甲川花菁素类衍生物官能基使得本发明有机分子具有良好的肿瘤细胞线粒体靶向性；而卟啉/卟啉衍生物基可产生大量活性氧，具有光动力治疗的功效；同时，二硫键可对肿瘤细胞中的还原型微环境产生响应，被高表达的谷胱甘肽特异性识别，发生断裂，断裂后分子内FRET效应消失，荧光信号产生较大变化，从而可对肿瘤进行的荧光成像诊断并实时监测反应进程。进一步的，该有机分子中，甲川花菁素类/甲川花菁素类衍生物官能基和卟啉/卟啉衍生物基具有协同作用，能够产生协同放大的光动力效果，从而实现对于肿瘤的光动力治疗。

技术领域

本发明涉及肿瘤诊疗制剂领域，具体而言，涉及一种有机分子在制备肿瘤靶向、诊断以及治疗试剂的应用。

背景技术

荧光成像以其无创、实时、无辐射、高时空分辨等优势已经发展成为一种重要的活体成像诊断方法。除了荧光小分子，量子点、碳纳米管、石墨烯等纳米粒子也都具有较好的荧光效果，而且可以作为载体搭建出复杂的纳米诊疗颗粒。然而，纳米颗粒在生物体内的长滞留时间以及潜在的毒性却成为无法规避的问题，所以，荧光小分子仍然是一种医药领域极具发展潜力的造影剂。

在癌症的治疗方面，除了手术、放疗、化疗以及生物治疗这四大类主流方法，光学治疗已经成为重要的辅助治疗方案，其中光动力治疗(PDT)具有微创、低毒、恢复快、选择性适应度高等优势，并且随着一系列光敏剂被批准进入临床以及激光医疗体系的普及，光动力疗法成为一种日渐成熟的新型治癌手段。

而达到对肿瘤的特异性识别，是确保肿瘤诊疗过程中灵敏度、准确性、降低药物剂量、解决耐药性及毒副作用所必须面对的挑战。广义上讲，对于实体肿瘤的局部给药、冷冻切除等基于外部设备的方法也属于靶向治疗，但显然这类方法不适用于早期肿瘤，更不能保证治疗的精准性。因此依赖特异性识别的分子主动靶向肿瘤具有更深远的意义，而这一机制中，寻找到适宜的肿瘤部位靶点就显得非常重要。分子识别的靶点本质上有两大类：肿瘤部位特异性表达的蛋白分子以及基因片段，根据靶点所处部位的不同又可以分为细胞、亚细胞(细胞器)级别的靶向。线粒体是一种特殊的细胞器，对于真核细胞的能量代谢、氧自由基生成与细胞凋亡都起着重要作用，并且肿瘤细胞的发生发展往往伴随着线粒体生物氧化功能的改变、线粒体激活介导的细胞凋亡途径异常、线粒体DNA突变和缺失，肿瘤增殖过程与线粒体结构和功能之间这种紧密的联系使得肿瘤更易受到对线粒体部位定点攻击带来的损伤，线粒体已经成为肿瘤治疗的重要靶点。

目前临床上的癌症诊断与治疗过程仍然是相对割裂的，如果能构建一种相对安全的诊疗一体化方案，对早期肿瘤、转移瘤的及时抑制、实时监测以及癌症的预后都是极为关键的进步。

对于肿瘤诊疗一体化的探索也从未间断，现有癌症诊疗一体化的研究大多是构筑具有多重功能纳米颗粒-以量子点、碳纳米材料、脂质体等作为纳米载体，进一步包载具有靶向、诊断或治疗作用的配体-来实现的。然而这种策略本身却有几乎无法避免的问题：纳米颗粒在生物体内循环时间长，很难依靠机体自身的代谢过程清除干净，有大概率的潜在致毒性。

在分子靶向线粒体治疗肿瘤的研究方面，目前较多采用靶向分子将化疗药物携带进入肿瘤线粒体进行杀伤。然而这种方法多为破坏线粒体核酸，不能克服化疗的耐药性问题。

光动力治疗兼有物理反应的实时、快速特点，并且由于线粒体内天然分布有较高水平的活性氧，使得它对活性氧的耐受度更低，即产生较少的ROS即可杀伤线粒体，进而加速肿瘤细胞的凋亡，而且不易产生耐药性。

对于肿瘤具有靶向和光动力治疗功效的分子试剂也成为了新的研究热点所在，例如，现有技术(CN105566938A)就公开了一种线粒体靶向的七甲川吲哚花菁染料，该染料分子具有线粒体靶向性和光敏特性，能够对肿瘤细胞进行光热和光动力杀伤。

虽然如上现有技术的甲川吲哚花菁染料能够起到一定的肿瘤靶向和光动力治疗效果，然而，该染料分子在光动力治疗上的效果仍不能令人十分满意，而且该染料分子在肿瘤荧光成像方面，也无法达到满意的效果。