[发明专利]一步合成苯并呋喃类β-脱氢非天然氨基酸的方法

说明书

本发明公开了一步合成苯并呋喃类β‑脱氢非天然氨基酸的方法，使苯氧酰胺类化合物与溴代丙炔酸酯在有机溶剂环境中，催化反应得到2‑氨基，3‑羧基取代的苯并呋喃类β‑脱氢非天然氨基酸化合物。本方法中使用的原料廉价易得，反应在室温条件下即可进行且处理过程简单，使其易于操作和规模化生产。反应过程中几乎不产生废气废物，绿色环保原子经济性高。通过该方法首次一步合成了2‑氨基，3‑羧基取代的苯并呋喃类β‑脱氢非天然氨基酸化合物，为分子生物学研究提供了新的思路。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，涉及一步合成苯并呋喃类β-脱氢非天然氨基酸的方法。

背景技术

众所周知生物体中所有的蛋白质均由20种天然氨基酸组成，氨基酸也就是对蛋白质的研究基本工具和最佳切入点，科学家们通过对蛋白质中氨基酸的排列和功能基团来间接研究蛋白质的精确结构、作用靶点和作用机理，并进一步寻求实现对蛋白质的人为修复和改造。然而仅有的20种天然氨基酸携有的功能基团数量有限，无法满足化学、生物科学研究和应用中对蛋白质结构和功能的需求。于是通过人工手段合成多种具有不同基团和功能的非天然氨基酸成为分子生物学研究的重要手段，其中β-脱氢非天然氨基酸是一类应用较多的非天然氨基酸。苯并呋喃类化合物在很多天然植物中存在，并且具有多种生物活性。其中某些取代苯井呋喃类化合物，具有良好的抗肿瘤、抗病毒、抗真菌、抗氧化、免疫抑制等生理活性。由于从天然产物中分离的该类化合物有限，因此该结构的构筑成为有机合成的热点之一。

结合非天然氨基酸的科研应用优势和苯并呋喃类化合物的生理活性特点，合成苯并呋喃类非天然氨基酸。在分子生物学研究中将具有重要的应用前景。目前已报道和开发合成苯并呋喃类化合物的方法主要集中在由过渡金属催化的分子内或分子间偶联反应合成2-位或2,3-位取代的苯并呋喃类化合物，这些2-位和3-位的取代基通常局限于部分芳基和烷基。而苯并呋喃类非天然氨基酸，即2,3-位分别为氨基和羧基取代的苯并呋喃衍生物的化学合成还比较困难鲜有报道，相关的生物学研究因此也比较局限。

目前已有的合成苯并呋喃类衍生物的方法用到的起始原料通常需预先进行官能化，有的反应底物更是结构复杂而难以得到；反应过程中需要用到昂贵的金属催化剂且通常需要较高的温度反应条件比较苛刻；合成的苯并呋喃类化合物种类有限，不能得到同时有氨基和羧基取代的苯并呋喃。(Furstner,A.and Davies,P.W..J.Am.Chem.Soc.,2005,127,15024.)

发明内容

本发明所要解决的第一问题在于克服现有技术的上述缺陷，提供一种条件温和，后处理简单，适合工业化生产的一步合成苯并呋喃类β-脱氢非天然氨基酸的方法。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是:一步合成苯并呋喃类β-脱氢非天然氨基酸的方法，其包括如下步骤：苯氧酰胺类化合物(式1)与溴代丙炔酸酯(式2)在有机溶剂环境中，催化反应得到2-氨基，3-羧基取代的苯并呋喃类β-脱氢非天然氨基酸化合物(式3)；

其中，R＝4-甲基，4-乙基，4-异丙基，6-甲基，6-乙基，3,5-二甲基，4-氟，4-氯，4-氯-6-甲基，5-甲基，3-甲基，5-溴，3-溴，

4-3-氯-6-

R₁＝甲基，乙基，异丙基，叔丁氧基；

R₂＝-COOEt,-COOMe。

本发明优选的技术方案中，上述的反应体系在甲醇钠的催化作用下进行。

本发明优选的技术方案中，上述的反应体系在乙酸乙酯溶剂中进行，即所述有机溶剂为乙酸乙酯。

本发明优选的技术方案中，甲醇钠的量为苯氧酰胺类化合物物质的量的2倍。

本发明优选的技术方案中，加入溴代丙炔酸酯的量为苯氧酰胺类化合物物质的量的2倍。