[发明专利]一种以复合纳米材料为载体的口服给药系统

说明书

本发明公开了一种以复合纳米材料为载体的口服给药系统，以复合纳米材料HP55和PBCA为外壳，包覆药物溶液，形成纳米颗粒。本方法采用具有生物可降解性、良好的生物相容性复合纳米材料作为口服药物的载体，可以提高口服药物的生物利用度。在生物医药领域内，该纳米颗粒可用于口服呈递幽门螺旋杆菌亚单位疫苗，在预防和治疗幽门螺旋杆菌感染相关性疾病发挥巨大效用。

技术领域

本发明属于药物制剂新剂型领域，涉及一种以复合纳米材料为载体的口服给药系统及其应用，具体为一种HP55/PBCA纳米颗粒的制备及其在口服幽门螺旋杆菌亚单位疫苗中的应用。

背景技术

口服疫苗（特别是DNA疫苗和重组蛋白多肽类疫苗等新型疫苗）将直接受到胃肠道中pH环境及各种酶系的影响，导致活性疫苗降解、失活，其吸收效率和生物利用度通常均较低，在目标接种部位的抗原浓度不足，一般难以引发有效的免疫应答反应。因此，需要特殊的口服疫苗呈递系统。目前，疫苗呈递系统研究活跃的领域之一的微粒呈递载体可保护抗原免受复杂生理环境的破坏，形成抗原储存库，有利于抗原缓慢释放，增强治疗型多肽和蛋白的稳定性，并经胞吞作用通过肠粘膜，避免肠细胞对药物的外排作用。且粒径在10μm以下的微粒都可被肠道Peyer氏结内的M细胞摄取吸收，经淋巴循环进入体循环，从而绕过了门静脉避免了肝脏的首过代谢，进一步提高了药物的口服吸收，从而提高抗原免疫原性和免疫特异性。并且，采用物理或生物学方式（如：电荷、粒径、疏水性、表面配体）对微粒进行修饰和优化，改变其物理化学性质，制成靶向制剂，可以使疫苗靶向至吸收部位以提高吸收效率和免疫效率，在保护疫苗和促进吸收方面能起到较好的协同作用。

幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori，Hp）是一种微需氧的革兰氏阴性杆菌，主要定植于胃粘膜，在全世界人群中平均约50%的人有幽门螺杆菌感染。Hp的长期感染可以引起慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜萎缩和肠上皮化生，甚至最终可以导致胃癌。目前，治疗Hp感染主要基于“三联”疗法，即抗生素、质子泵抑制剂和铋剂联合疗法。但由于应用抗生素治疗Hp感染致耐药性增加、副作用大且不能预防重复感染，故Hp 疫苗的研制和应用有望成为控制Hp感染流行最有效的途径。实验研究表明，口服疫苗接种可引起有效的特异性免疫应答，预防甚至治疗Hp感染，使机体获得更加持久的免疫力。

羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP）是一种肠溶包衣材料，可防止药物在胃内降解，无毒，具有良好的生物相容性，已被美国药典、欧洲药典和日本药典收录。由于它优良的特性促使它扩大在其它领域的使用范围，包括缓释剂、配制品、黏合剂和微胶囊成分。HPMCP快速崩解的pH临界值可通过改变酯基的比例进行调节，因而具有特殊的pH敏感性。而HP-55，是一种特殊的HPMCP，在pH值低于5.5时不溶，可有效的抵抗刺激性胃酸，减少口服药物在胃中的损耗。现有技术研究了耐酸型HP55/PLGA纳米颗粒用于传递幽门螺旋杆菌疫苗，（文献 TAN ZL , LIU W , LIU H , et al . Oral Helicobacter pylori vaccine-encapsulated acid-resistant HP55/PLGA nanoparticles promote immune protection[J]. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics,2017,111：33-43.）已论证了HP55能抵抗胃部的酸性环境，但由于PLGA自身通过乳酸与羟基乙酸以酯键聚合而成，抵抗胃肠道蛋白酶的水解作用较弱，口服蛋白药物的生物利用度仍然有待提高。

发明内容

本发明的目的是提供一种以复合纳米材料为载体的口服给药系统，具体为一种复合型HP55/PBCA纳米颗粒，所述纳米颗粒能够口服呈递疫苗，减少胃肠道中蛋白酶及胃酸对抗原蛋白的降解，增加疫苗的颗粒性，从而增强疫苗免疫原性和免疫特异性。具体的，以双抗原表位-双佐剂幽门螺旋杆菌疫苗为例，本发明提供了一种能够有效预防和治疗幽门螺旋杆菌感染的口服纳米颗粒。

本发明具体技术方案如下：