[发明专利]含有细胞凋亡诱导剂的熔体挤出的固体分散体

权利要求书

1.固体分散体，其包含基本非晶形式的式I的化合物或其可药用盐，基本非晶形式使得通过X-射线衍射分析观察到不大于5％的晶体，

其中：

R⁰是氯；

R¹和R²是H；

R³和R⁴是甲基；

A¹是N和A²是CH；

R⁵是硝基；

X是–NH–；

Y是–(CH₂)_n–，其中n是1；且

R⁶是四氢吡喃基；

其中式I的化合物或其可药用盐分散在包含(a)至少一种可药用的水溶性聚合物载体和(b)至少一种可药用的表面活性剂的固体基体中；

其中所述化合物或其可药用盐以5％至15重量％的母体化合物当量存在，所述至少一种可药用的水溶性聚合物载体以70％至85重量％的量存在，且所述至少一种可药用的表面活性剂以5％至15重量％的量存在，

所述聚合物载体选自共聚维酮、HPMC、聚乙二醇/聚乙烯基己内酰胺/聚乙酸乙烯酯接枝共聚物及其两种或更多种的混合物；

所述表面活性剂选自脱水山梨糖醇的脂肪酸单酯、聚山梨酯类、α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)及其两种或更多种的混合物。

2.权利要求1的固体分散体，其中所述化合物是4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺或其可药用盐。

3.权利要求1的固体分散体，其中所述至少一种可药用的水溶性聚合物载体是共聚维酮。

4.权利要求3的固体分散体，其中所述至少一种可药用的表面活性剂是聚山梨酯类。

5.权利要求4的固体分散体，其进一步包含至少一种助流剂。

6.权利要求5的固体分散体，其中所述至少一种助流剂包含胶态二氧化硅。

7.制备根据权利要求1-6中任一项的固体分散体的方法，其包括：

(a)对(i)为式I的化合物或其可药用盐的活性药物成分(API)

其中：

R⁰是氯；

R¹和R²是H；

R³和R⁴是甲基；

A¹是N和A²是CH；

R⁵是硝基；

X是–NH–；

Y是–(CH₂)_n–，其中n是1；且

R⁶是四氢吡喃基；

(ii)可药用的水溶性聚合物载体和(iii)可药用的表面活性剂施以升高的温度以提供可挤出的半固体混合物；

所述聚合物载体选自共聚维酮、HPMC、聚乙二醇/聚乙烯基己内酰胺/聚乙酸乙烯酯接枝共聚物及其两种或更多种的混合物；

所述表面活性剂选自脱水山梨糖醇的脂肪酸单酯、聚山梨酯类、α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)及其两种或更多种的混合物；其中所述化合物或其可药用盐以5％至15％重量的母体化合物当量存在，所述至少一种可药用水溶性聚合物载体以70％至85％重量的量存在，且所述至少一种可药用的表面活性剂以5％至15％重量的量存在；

(b)挤出所述半固体混合物；和

(c)冷却所得挤出物以提供包含所述可药用的水溶性聚合物载体和所述可药用的表面活性剂并具有以基本非晶形式分散在其中的所述化合物或其可药用盐的固体基体，基本非晶形式使得通过X-射线衍射分析观察到不大于5％的晶体。