[发明专利]抗体药物偶联物、制备方法、中间体、药物组合物及应用

说明书

本发明公开了一种抗体药物偶联物、制备方法、中间体、药物组合物及应用。本发明的抗体药物偶联物如式IB所示。本发明的抗体药物偶联物细胞毒性高，抗癌效果好，具有良好的市场应用前景。。

技术领域

本发明涉及一种抗体药物偶联物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用。

背景技术

典型的抗体药物偶联物(ADC)包含能够与癌细胞表面特异性抗原相结合的单克隆抗体(mAbs)，并通过一个可裂解的连接单元将这些特异性抗体与强毒性药物进行连接。ADC的作用机理是通过抗体识别并与特异性抗原结合，引发一系列反应，进而通过细胞内吞进入细胞质内，溶酶体酶将强毒性药物释放杀死癌细胞。相比传统化疗对正常组织的无差别损伤，ADC通过靶向给药，可以使药物直接作用于癌细胞，减少了其对正常细胞的损害。

ADC中的单克隆抗体包括免疫系统B细胞和T细胞表面的一些蛋白，比如CD20、CD22以及人表皮生长因子受体2(Her2)和前列腺特异性膜抗原(PSMA)等。

目前大部分抗体药物偶联物使用Seattle Genetics的auristatins、ImmunoGen的美登素类，Spirogen公司的PBD dimer类，或蒽环类抗生素作为有效毒素。蒽环类抗生素为表现细胞毒素活性的抗生素化合物，包括阿霉素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)和伊达比星(daunorubicin)等。研究表明蒽环类抗生素可通过多种不同机制杀死细胞，包括：1)将药物分子嵌入细胞的DNA中，抑制DNA依赖性核酸合成；2)通过自由基药物的产生并与细胞大分子反应引起细胞的损伤；3)药物分子与细胞膜的相互作用。由于蒽环类抗生素的细胞毒性潜力，它们已经用于治疗包括白血病、乳腺癌、肺癌、卵巢癌等多种癌症。

近几年来，人们合成了一些结构新颖的高细胞毒性的蒽环类抗生素，奈莫柔比星具有强烈的抗肿瘤活性，目前正在进行肝癌治疗的临床实验，具有较高的开发前景(J.W.Lown,Bioactive Molecules,1988,6,55；C.Sessa,O.Valota,C.Geroni,Cardiovascular Toxicology,2007,7,75)。M.Caruso等也报道了来自肝微体的奈莫柔比星代谢产物PNU-159682等一系列高抗癌活性的三环吗啉取代蒽环类衍生物(WO 98/02446)。PNU-159682在具有比奈莫柔比星更强的体外和体内肿瘤模型细胞毒性(Beulz-Riche,et.al.FundamentalClinical Pharmacology,2001,15,373,；Quintieri,L.,Geroni,C.,et.al.Clinical.Cancer.Research.,2005,11,1608；EP 0889898；WO 2004/082689；WO2004/082579)。