[发明专利]恩替卡韦中间体及其合成方法以及恩替卡韦的合成方法

说明书

本发明涉及恩替卡韦中间体以及所述中间体的制备方法以及用所述中间体制备恩替卡韦的方法。本发明的恩替卡韦及其中间体的合成方法具有手性可控、收率高、产品纯度高的优点，并且原料来源广泛、试剂廉价易得、反应简单、操作简便、绿色环保、适合工业化放大生产。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别是涉及一种恩替卡韦中间体及其合成 方法以及恩替卡韦的合成方法。

背景技术

恩替卡韦(式1的化合物)，其化学名称为2-氨基-1，9-二氢-9-[(1S,3R,4S)-4- 羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，2005年3月首次由原研公 司百时美施贵宝获得FDA批准上市，用于慢性乙肝的治疗。目前，其是治疗乙 肝最重要的药物之一。

恩替卡韦的结构中含有一个手性五元碳环和鸟嘌呤母核，五元碳环具有三个 手性中心和一个环外双键的结构，化学结构比较复杂。虽已报导了一些合成方 法，但这些方法在合成手性五元碳环时，其手性中心的建立多以非手性原料进 行拆分、或进行不对称合成。原研路线以环戊二烯为原料进行不对称合成，该 路线多次用到氢化钠、氢化锂等危险试剂，而Dess-Martin试剂、Nysted试剂等 非常昂贵，合成工艺中涉及较多的无水操作反应，对设备要求高，不利于工业 化生产，合成路线如下所示：

另外一种方法仍然以环戊二烯为原料，通过[2+2]反应引入需要的官能团， 对羧酸中间体进行手性拆分，获得单一对映体的化合物，再经其它步骤合成恩 替卡韦。该方法中用拆分方法造成原料浪费，且拆分效率不高，合成路线如下 所示。

另外，对恩替卡韦的逆合成分析，涉及到一个重要的碳环中间体可通过Mitsunobu反应进行偶联对接，该碳环中间体的制备已经有较多的合成方法，但 这些合成方法中或存在步骤较长，或手性原料来源不易，或不对称方法较难控 制手性中心等不利方面，碳环关键中间体的合成方法如下所示：

因此，现有的恩替卡韦制备方法均存在不利之处，需要开发了一条原料来源 广泛、试剂廉价易得、操作简便、绿色环保、高光学纯度、适合工业化放大生 产的恩替卡韦的制备方法。

发明内容

基于此，本发明提供了用于制备恩替卡韦的新中间体。

具体技术方案如下：

用于制备恩替卡韦的恩替卡韦中间体或中间体组合物，所述恩替卡韦中间 体或中间体组合物选自以下化合物中的至少一种：

其中，R为甲基或乙基。

本发明还提供了恩替卡韦中间体的合成方法。

具体技术方案如下：

一种具有式10所示结构的恩替卡韦中间体的合成方法，包括以下步骤：

(c)式3的化合物在碱的存在下与酯化试剂反应，生成式4的化合物；

(d)式4的化合物在环氧化试剂的存在下发生环氧化反应，生成式5的化 合物；

(e)式5的化合物在酸的作用下发生环氧开环反应，生成式6的化合物；

(f)式6的化合物在酸催化剂的作用下与羟基的丙酮化保护试剂发生双羟 基的丙酮化反应，生成式7的化合物；

(g)式7的化合物在碱的作用下发生Favorskii重排反应，生成式8的化合 物；

(h)式8的化合物在还原剂的作用下发生还原反应，生成式9的化合物；