[发明专利]恩替卡韦中间体及其合成方法以及恩替卡韦的合成方法

权利要求书

1.具有式10所示结构的恩替卡韦中间体：

2.一种具有式10所示结构的恩替卡韦中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

(c)式3的化合物在碱的存在下与酯化试剂反应，生成式4的化合物；

(d)式4的化合物在环氧化试剂的存在下发生环氧化反应，生成式5的化合物；

(e)式5的化合物在酸的作用下发生环氧开环反应，生成式6的化合物；

(f)式6的化合物在酸催化剂的作用下与羟基的丙酮化保护试剂发生双羟基的丙酮化反应，生成式7的化合物；

(g)式7的化合物在碱的作用下发生Favorskii重排反应，生成式8的化合物；

(h)式8的化合物在还原剂的作用下发生还原反应，生成式9的化合物；

(i)式9的化合物在酸的催化下脱去羟基保护基，然后在氧化剂的作用下发生氧化反应，生成式10的化合物；

反应式如下：

其中，R为甲基或乙基。

3.根据权利要求2所述的具有式10所示结构的恩替卡韦中间体的合成方法，其特征在于，还包括以下步骤：

(a)右旋香芹酮在碱和氧化剂的作用下发生环氧化反应，生成式2的化合物；

(b)式2的化合物在酸和氯化试剂的作用下发生氯代开环反应，生成式3的化合物；

反应式如下：

4.根据权利要求3所述的具有式10所示结构的恩替卡韦中间体的合成方法，其特征在于，步骤(a)的反应溶剂为甲醇，所述碱为氢氧化钠，所述氧化剂为双氧水，所述环氧化反应的反应温度为-5～10℃，所述右旋香芹酮、碱和氧化剂的摩尔比为1：0.1～0.3：0.8～1.4；及/或，

步骤(b)的反应溶剂为四氢呋喃，所述酸为三氟乙酸，所述氯化试剂为无水氯化锂，所述氯代开环反应的反应温度为0～35℃，所述式2的化合物、酸和氯化试剂的摩尔比为1：0.8～2：0.8～2。

5.根据权利要求2-4任一项所述的具有式10所示结构的恩替卡韦中间体的合成方法，其特征在于，步骤(c)的反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、水、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃中的至少一种，所述碱选自4-二甲氨基吡啶，或4-二甲氨基吡啶与其它碱的组合，所述酯化试剂为对甲苯磺酰氯，所述反应的反应温度为0～50℃，所述式3的化合物、4-二甲氨基吡啶、其它碱和对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：0.5～10：0～3：1～3；及/或，

步骤(d)中的反应溶剂为二氯甲烷，所述环氧化反应的温度为0～40℃，所述环氧化试剂选自间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸和三氟过氧乙酸中的至少一种，所述式4的化合物和环氧化试剂的摩尔比为1：1～2；及/或，

步骤(e)中的反应溶剂为水和有机溶剂的组合，所述有机溶剂为四氢呋喃和/或1,4-二氧六环，水和有机溶剂的体积比为1：1～10，所述酸为硫酸，所述环氧开环反应的温度为0～50℃，所述式5的化合物与酸的摩尔比为1：0.5～2；及/或，

步骤(f)中的反应在无溶剂的条件下进行，或者步骤(f)中的反应溶剂为二氯甲烷，所述羟基的丙酮化保护试剂选自2，2-二甲氧基丙烷或丙酮，所述酸催化剂选自对甲苯磺酸、樟脑磺酸和硫酸中的至少一种，所述双羟基的丙酮化反应的反应温度为0～50℃，所述式6的化合物、羟基的丙酮化试剂和酸催化剂的摩尔比为1：1～5：0.01～0.2；及/或，

步骤(g)中的反应溶剂为醇类溶剂或者醇类溶剂与醚类溶剂的组合，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇，所述醚类溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环，所述的碱选自甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸铯，所述Favorskii重排反应的反应温度为-20～50℃，所述式7的化合物与碱的摩尔比为1：2～5；及/或，

步骤(h)中的反应溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、1,4-二氧六环，所述还原剂选自四氢锂铝、二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠、二异丁基氢化铝、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂，三乙基硼氢化锂，所述还原反应的反应温度为-20～60℃，所述式8的化合物与所述还原剂的摩尔比为1：1～3；及/或，

步骤(i)中的反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4二氧六环、水，所述酸选自对甲苯磺酸、稀盐酸、稀硫酸、乙酸，所述氧化剂选自高碘酸钠、高碘酸、四乙酸铅、高锰酸钾，反应的温度为0～80℃，所述式9的化合物、酸和氧化剂的摩尔比为1：0.1～2：0.8～3。