[发明专利]一种高纯度加米霉素的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种大环内酯类兽用抗生素药的制备方法，具体涉及一种高纯度加米霉素的合成方法。

背景技术

加米霉素(英文名Gamithromycin，分子式：C₄₀H₇₆N₂O₁₂，分子量：777.04)，化学名为(2R,3S,4R,5S,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-己吡喃糖基)氧]-2-乙基-3，4，10-三羟-3,5,8,10,12,14-六甲基-7-丙基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧]-1-氧杂-7-氮杂环十五烷-15-酮，为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味苦、略有引湿性，在三氯甲烷中极易溶解，在甲醇、稀盐酸中易溶，在乙醇中溶解，在乙腈中略溶，在水中几乎不溶。

加米霉素为15元环的半合成氮杂大环内酯类兽用抗生素，其主要通过与细菌核糖体50S亚基结合，阻止多肽链延长，从而抑制细菌蛋白质的合成。体外试验数据表明，加米霉素对溶血性曼氏杆菌、多杀性巴氏杆菌、胸膜肺炎放线菌、副猪嗜血杆菌、链球菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌及支原体等有抑杀作用。加米霉素用于食用动物，具有抗菌谱广、抗菌活性较强、单次给药、吸收迅速、半衰期长、生物利用度高等诸多优点，符合我国兽用专用药的发展趋势，具有良好的临床应用价值和市场前景。

目前，现有的制备加米霉素的方法有很多，其中较为常用的方法是以9-脱氧-9-同型红霉素A(E)肟为原料，在碱性催化剂的作用下构型转化生成9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟，再经贝克曼重排反应生成红霉素亚胺醚的混合物，然后经过硼氢化钠还原生成9-脱氧-8α-氮杂-8α-同型红霉素，再经还原胺化反应制得加米霉素。该合成方法中以9-脱氧-9-同型红霉素A(E)肟为起始原料，只需进行四步反应即可得到加米霉素，减少了反应周期，降低了单位成本。但是该合成方法所得产品的纯度较低，质量不够稳定，且后处理操作复杂繁琐，需要经过多次柱层析进行终产物的纯化，难以进行工业化生产。

发明内容

本发明的目的就是提供一种高纯度加米霉素的合成方法，以解决现有加米霉素制备方法所得产品纯度低且难以实现工业化的问题。

本发明的目的是这样实现的，一种高纯度加米霉素的合成方法，包括如下步骤：

(1)构型转化：室温条件下，以水为反应溶剂，硫氰酸E-红霉素肟盐酸盐在氢氧化锂的作用下反应，反应液经后处理，得到Z-红霉素肟；反应式为：

硫氰酸E-红霉素肟盐酸盐中的红霉素基团为加米霉素的显著结构组成，该盐是合成阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素等药物的重要中间体，目前已实现工业化生产，价廉易得，降低了生产成本。

(2)贝克曼重排：将Z-红霉素肟溶于丙酮中，丙酮与Z-红霉素肟的体积质量比为4～10mL∶1g，依次加入吡啶和对苯磺酰氯的丙酮溶液，吡啶与Z-红霉素肟的体积质量比为0.2-1.0mL∶1g，加毕，于0～10℃条件下反应2～6h，反应结束后，用二氯甲烷和水冲稀反应液，调PH至9～11，分液，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，加入异丙醇，浓缩，至有固体出现，降温至室温，搅拌冷析1～5h，过滤，干燥，得到淡黄色固体；反应式为：

式中，2A为9-脱氧-6-脱氧-6,9-亚胺醚-(8a-氮杂-8a)-红霉素，2B为9-脱氧-6-脱氧-9,12-亚胺醚-(8a-氮杂-8a)-红霉素，2C为9-羰基-8a-氮杂-8a-同型红霉素，其中2A和2B为该反应的目标产物。反应阶段，吡啶充当碱性试剂，有利于反应的进行和后处理；后处理阶段，采用异丙醇进行重结晶，有效地去除了Z-红霉素肟、2C和溶剂，避免了溶剂残留和Z-红霉素肟向后续工艺的引入，纯化了产品，使亚胺醚质量更好，纯度更高。

(3)还原反应：将步骤(2)中得到的淡黄色固体溶于甲醇中，分批加入硼氢化钠，于-5～5℃反应8～20h，反应结束后，用冷水冲稀反应液，加入二氯甲烷，搅拌条件下，滴加浓盐酸调PH至2～4，搅拌10～30min后，用氢氧化钠溶液调PH至8～10，分出二氯甲烷层，干燥，浓缩至干，再用异丙醇进行重结晶，过滤，得母液和滤饼，滤饼再用异丙醇回流打浆处理，过滤，干燥，得白色固体；反应机理为：