[发明专利]6s‑正戊基普拉克索杂质的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种6s-正戊基普拉克索杂质的制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

专利CN104031002、EP1808492、EP1878731、WO2002022590、WO2005092871、WO2006003677、WO2006012276、WO2007040474、WO2007075095、WO20080412240、WO2008097203、WO2008104847、WO2011021214、WO2015155704等报道了普拉克索的合成方法，其中，主要是用正丙醛与6s-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑先形成席夫碱，然后用硼氢化钠还原得到普拉克索。由于正丙醛的工业化制备方法有很多种，所以不可避免的会带入其他醛化合物，例如，市售的一种丙醛中就含有少量的正戊醛，所以对6s-正戊基普拉克索的研究对普拉克索成品杂质谱的研究是有重要意义的。因为在进行原料药申报时需要对杂质谱进行研究，如果起始原料中含有微量的正戊醛，那么在后续反应普拉克索成品中就会有少量的6s-正戊基普拉克索杂质，而这个杂质一旦生成，通过普拉克索的精制方法是很难去除的，所以必须在采购原料阶段就对正丙醛中的正戊醛含量进行质量控制，同时需要将6s-正戊基普拉克索作为杂质谱中的杂质进行方法学研究，同时对其限度进行控制。

经检索，关于这方面的研究目前没有公开专利或者文献报道。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种反应温和、操作简单的6s-正戊基普拉克索杂质的制备方法，产物纯度高，对普拉克索成品杂质谱的研究具有重要意义。

本发明所述的6s-正戊基普拉克索杂质的制备方法，反应方程式如下：

所述的6s-正戊基普拉克索杂质的制备方法，步骤如下：

(1)首先，向反应器中加入6s-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑，然后加入溶剂，-30～0℃下，滴加正戊醛，滴加完毕，保温反应；

(2)在-10～10℃下，滴加还原剂溶液，滴加完毕，继续反应；反应完毕，控制温度0℃以下，滴加浓盐酸调节pH至2～6；

(3)蒸除溶剂，得浓缩物；将浓缩物用水溶解，冷却至0℃，滴加氢氧化钠溶液调节pH至7～10；过滤、洗涤、干燥，得产品。

其中：

步骤(1)优选为：首先，向反应器中加入6s-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑，然后加入溶剂，-20～-15℃下，滴加正戊醛，滴加完毕，保温反应。

步骤(2)优选为：在-5～0℃下，滴加还原剂溶液，滴加完毕，继续反应；反应完毕，控制温度0℃以下，滴加浓盐酸调节pH＝4。

步骤(3)优选为：蒸除溶剂，得浓缩物；将浓缩物用水溶解，冷却至0℃，滴加氢氧化钠溶液调节pH＝8；过滤、洗涤、干燥，得产品。

溶剂为无水甲醇、无水乙醇或四氢呋喃中的一种。

优选地，溶剂为无水乙醇。

还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼烷四氢呋喃络合物中的一种。

优选地，还原剂为氰基硼氢化钠。

6s-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑、正戊醛与还原剂的摩尔比是1：1.8～2.2：0.8～1.1。

优选地，6s-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑、正戊醛与还原剂的摩尔比是1：2：1。

步骤(1)所述的保温反应时间为1～2h，优选1.5h。

步骤(2)所述的继续反应时间为1～3h，优选2h。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明提供了一种6s-正戊基普拉克索杂质的制备方法，该路线设计合理，操作简单，反应条件温和，原料易得，所得杂质产品纯度高，对普拉克索成品杂质谱的研究具有重要意义。

附图说明

图1为本发明实施例2正戊基普拉克索的核磁氢谱图；

图2和图3为本发明实施例2正戊基普拉克索的质谱图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不限定本发明。

实施例中用到的所有原料除特殊说明外，均为市购。

实施例1