[发明专利]一种别嘌醇的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药品原料的合成技术领域，具体涉及一种别嘌醇的合成方法。

背景技术

别嘌醇，别名别嘌呤醇，白色或类白色结晶性粉末，无臭，溶于碱液中，微溶于水和乙醇，不溶于氯仿和乙醚，其M.P.350℃；水溶性0.35g/L(25℃)；含量：≥99％。别嘌醇及其代谢产物，可抑制黄嘌呤氧化酶，进而使尿酸合成减少，降低血中尿酸浓度，减少尿酸盐在骨、关节及肾脏的沉着，可抑制肝药酶活性。口服由胃肠道吸收，经肝代谢，约有70％代谢为有活性的别黄嘌呤(t1/212～30小时)，别嘌醇t1/2为1～3小时。临床用于痛风、痛风性肾病。

现有的别嘌醇的制备采用两种方式，一种是以氰乙酸乙酯为起始原料，和原甲酸三乙酯在醋酐中缩合得，加水合肼环合生成3-氨基-4-吡唑甲酸乙酯，最后在甲酰胺中制得别嘌醇，总收率41％；另一种以丙二腈为起始原料，和原甲酸三乙酯在醋酐缩合得，加水合肼得3-氨基-4-腈基吡唑，硫酸水解合成中间体3-氨基-4-吡唑甲酰胺的半硫酸盐，最后在甲酰胺中制得别嘌醇。方法一收率低，成本高，已逐渐淘汰，方法二原料丙二腈价格高，总收率低。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，提供一种别嘌醇的合成方法。

本发明的目的是以下述方式实现的：

一种别嘌醇的合成方法，包括如下步骤：

(1)缩合反应：将氰乙酸甲酯、原甲酸三乙酯、乙醋酐按顺序加入反应釜中，搅拌加热至回流，回流反应3-5h，回流反应结束后，将反应釜内温度加热至125-130℃进行减压蒸馏除去溶剂，再冷却至室温，得红褐色α-乙氧次甲基氰乙酸甲酯；反应方程式如下：

(2)环合反应：再向反应釜中加入无水乙醇，搅拌，使α-乙氧次甲基氰乙酸甲酯和无水乙醇混合均匀，再加入水合肼，加热至回流，回流反应4-6h，常压蒸馏将乙醇蒸出后，冷却至-5℃，析晶，收集结晶液固混合物，过滤得晶体，依次进行洗涤和干燥，得3-氨基-4-甲氧羰基吡唑；反应方程式如下：

(3)合成别嘌醇粗品：将步骤(2)得到的3-氨基-4-甲氧羰基吡唑和甲酰胺加入到反应釜中，搅拌，在150-170℃下反应10-15h后，冷却至0-5℃，析晶，收集结晶液固混合物，过滤得晶体，依次进行洗涤和干燥，得别嘌醇粗品；反应方程式如下：

(4)别嘌醇粗品的精制：向准备好的水中滴加浓硫酸，将水的pH调至2.0-2.5，得酸性溶液，将酸性溶液加入到反应釜中后，再将步骤(3)所得别嘌醇粗品加入到上述酸性溶液中，搅拌加热至88-93℃，待别嘌醇粗品溶解完全后，加入活性炭，搅拌1h后，趁热抽滤；滤液在0-5℃下进行析晶，收集结晶液固混合物，抽滤得晶体，依次进行洗涤和干燥，得白色晶体，即别嘌醇。

步骤(1)中氰乙酸甲酯、原甲酸三乙酯、乙醋酐的质量比为1：(1.2-1.6)：(2-3)。

步骤(2)中α-乙氧次甲基氰乙酸甲酯、无水乙醇、水合肼的质量比为1：(2-3)：(0.3-0.4)。

步骤(3)中3-氨基-4-甲氧羰基吡唑、甲酰胺的质量比为1：(3.5-4.5)。

步骤(4)中别嘌醇粗品、水、活性炭的质量比为1：(3-5)：(0.2-0.4)。

步骤(2)中晶体用乙醇淋洗，淋洗后的晶体在40-60℃下干燥至少20h。

步骤(3)中晶体用水淋洗，淋洗后的晶体在40-60℃下干燥至少12h。

步骤(4)中晶体用水淋洗至pH为7.0，再将水洗后的晶体在50-70℃下干燥至少10h。

本发明使用氰乙酸甲酯作为起始原料，合成别嘌醇，类比氰乙酸乙酯作为起始原料，原料氰乙酸甲酯原料易得，价格低廉，适合工业化生产。得到的中间体的质量使用气相/液相可进行控制，粗品工序产生产品特征性杂质，使用酸性水精制后，可以很好的去除。别嘌醇产品的质量符合2015版药典标准，同时符合EP/USP最新版标准。

杂质Ⅰ、杂质Ⅱ和杂质Ⅲ在粗品工序中所占含量为0.05％左右，杂质Ⅳ在粗品工序中所占含量为0.3％左右，使用纯化水精制别嘌醇粗品可去除部分杂质，但是别嘌醇精品中的杂质Ⅳ含量很难能达到0.1％以下；而本发明在别嘌醇精制过程中改用酸性溶液进行精制，可以最大限度的除去杂质Ⅱ和杂质Ⅲ，使得别嘌醇精品中只含有少量的杂质Ⅰ和杂质Ⅳ，且杂质Ⅳ含量可以控制在小于0.1％，大概0.06％左右。