[发明专利]一种替格瑞洛的纯化方法

说明书

本发明涉及替格瑞洛的制备领域，尤其是替格瑞洛的纯化方法，属于医药工业领域。针对现有技术采用混合溶剂精制替格瑞洛的弊端，本发明开发了采用单一溶剂精制替格瑞洛的方法，包括如下步骤:将替格瑞洛粗品和一种单一溶剂混合，搅拌加热到一定温度溶解，加入一定量的活性炭脱色处理，趁热过滤，降温到一定温度析晶，过滤，干燥得替格瑞洛纯品；采用本发明所公开的方法，替格瑞洛纯度可提高到99.5%以上，单杂0.1%以下，并且单一溶剂更有利于溶剂的回收套用，对环境更加友好。

技术领域

本发明涉及替格瑞洛的精制纯化方法，包括以下步骤：取替格瑞洛粗品，加入一定量的溶剂，加热溶解，降温析晶，过滤、干燥，得到替格瑞洛纯品。采用本发明所公开的纯化方法可以将替格瑞洛纯度提高到在99.5%以上，最大单杂在0.1%以下。

背景技术

替格瑞洛(Ticagrelor）属于环戊基三唑并嘧啶类化合物，化学名为(1S,2S, 3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，分子式：C23H28 F2 N6 O4S；分子量：522.574；CAS登记号：274693-27-5，结构式如下：

替格瑞洛是由英国阿斯利康制药公司(AstraZeneca)研制开发的一种新的治疗急性冠状动脉综合征的药物，该药于2011年7月20日被美国FDA批准上市，2012年11月，国家食品药品监督管理局( SFDA) 获准其在中国上市。商品名为Brilinta。

关于替格瑞洛的合成方法，国内外有很多报道，如WO9905143，CN 10399 2323，WO2015162630等，但关于替格瑞洛的结晶纯化过程，文献多采用混合溶剂析晶的方法（如乙酸乙酯和异辛烷，乙酸乙酯和正己烷等），不利于溶剂的回收套用，且对环境危害较大。本发明提供了一种单一溶剂重结晶纯化方法，即能得到高纯度的替格瑞洛产品，又有利于溶剂的回收再利用，且对环境比较友好。

发明内容

本发明公开了一种替格瑞洛的纯化方法，包括如下步骤：将替格瑞洛粗品和一种单一溶剂混合，搅拌加热到一定温度溶解，加入一定量的活性炭脱色处理，趁热过滤，降温到一定温度析晶，过滤，干燥得替格瑞洛纯品；

所述一种单一溶剂是指异丙醇，正丙醇，正丁醇，异丁醇的其中一种，更优选异丙醇；

所述单一溶剂的用量为替格瑞洛粗品重量的3~10倍，优选6倍量

所述加热到一定温度为40℃~回流温度，优选50-60℃；

所述一定量的活性炭是指活性炭相对于粗品的比例在0.1%~5%，优选0.5%~3%，更优选1%~2%；

所述降温到一定温度为0~40℃,更优选0~5℃。

具体实施方式：

实施例1：

将20g替格瑞洛粗品（按照WO9905143方法制备，纯度98.5%）和120g异丙醇混合，搅拌加热至50~60℃，使溶解完全，加入0.2g活性炭，保温50~60℃脱色1h，趁热过滤，滤液搅拌下降温到0~5℃，期间有大量白色固体析出，保温0~5℃析晶2~3h, 过滤，50℃真空干燥4h，得替格瑞洛纯品18.2g，纯度99.6%，最大单杂0.05%

实施挒2：

将20g替格瑞洛粗品（按照WO9905143方法制备，纯度98.5%）和100g异丙醇混合，搅拌加热至回流，使溶解完全，加入0.2g活性炭，回流条件下脱色1h，趁热过滤，滤液搅拌下逐渐降温到0~5℃，期间有大量白色固体析出，保温0~5℃析晶2~3h, 过滤，50℃真空干燥4h，得替格瑞洛纯品18.4g，纯度99.7%，最大单杂0.06%。