[发明专利]氨溴索在制备肿瘤化疗药物增效制剂中用途

说明书

本发明属生物医药技术领域，涉及氨溴索在制药中的新用途，具体涉及氨溴索在制备肿瘤化疗药物增效制剂中用途，在本发明中，氨溴索可增强紫杉醇、多西他赛、阿霉素、顺铂、喜树碱等多种化疗药物对于A549、MCF‑7、B16F10等多种肿瘤细胞的杀伤作用；本发明中建立了裸鼠A549皮下瘤和A549‑luciferase肺转移瘤模型，使用氨溴索与紫杉醇联合治疗方案，更有效抑制肿瘤病灶的扩大，延长裸鼠的生存时间，且氨溴索剂量越高效果越好；氨溴索可调节肿瘤细胞自噬，且氨溴索增强紫杉醇的杀伤作用可能与其调控细胞自噬有关。氨溴索作为临床上治疗急、慢性支气管炎及支气管哮喘的常用药物，毒副作用小，疗效确切，将氨溴索与紫杉醇联合使用治疗肿瘤尤其是肺部肿瘤的临床转化前景良好。

技术领域

本发明属生物医药技术领域，涉及氨溴索在制药中的新用途，具体涉及氨溴索在制备肿瘤化疗药物增效制剂中用途

背景技术

据统计显示，随着人口老龄化加剧、环境污染加重，恶性肿瘤的发病率和死亡率一直呈上升趋势，严重地威胁人类生命和健康。据卫生部门发布的《第三次全国人口死因调查》数据显示，我国城乡居民恶性肿瘤死亡率处于世界较高水平，而且呈持续的增长趋势。临床实践治疗肿瘤的传统方法有手术切除、化疗、放疗等，其中每一种疗法均具有一定的治疗优势，但也存在有其局限性，例如：手术切除有严格的适应症和适应人群；放疗和化疗缺少选择性，副作用较大且会引发肿瘤细胞的耐药性，往往最终导致临床上肿瘤治疗的失败。目前，肺癌在恶性肿瘤中死亡率居于首位，远高于乳腺癌、胰腺癌和结肠癌等，并且仅有15％的患者生存期能超过5年，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌总数的75～80％；患者在诊断时已多为晚期，常需要进行化疗，但传统一线化疗药物的耐药性和毒副作用，致使临床治疗效果较差；分子靶向药物仅对靶点基因突变的患者疗效较好，也存在用药后易产生耐药等问题。因此，发展选择性好、毒副作用小、抑制耐药和适应人群广的肿瘤化疗策略与化疗方法是肿瘤相关领域基础及临床研究的热点。

实践显示，在一些恶性肿瘤化疗过程中(如图9所示)，化疗药物在诱导肿瘤细胞凋亡的同时也能诱导肿瘤细胞自噬(autophagy)。肿瘤细胞自噬的发生一方面能作为保护肿瘤细胞抑制凋亡的生存机制；另一方面自噬的持续活化使细胞无法维持其基本结构，导致肿瘤细胞死亡，即自噬性死亡。如，氟尿嘧啶作用于人结肠癌细胞可诱导肿瘤细胞发生保护性自噬，降低肿瘤细胞对药物的敏感性，甚至耐药；紫杉醇(Paclitaxel，PTX)在诱导肿瘤细胞凋亡的同时，较低的药物浓度就可以促使肿瘤细胞自噬相关蛋白的mTOR及其下游底物p70s6k的磷酸化程度减弱，Beclin1和Atg5均上调，提示紫杉醇通过Beclin1启动肿瘤细胞自噬的产生，导致耐药性和降低化疗治疗效果。

氨溴索临床实践中常用于缓解肺癌患者行肺叶切除术后的临床症状，减少肺部损伤，预防肺癌根治术后肺部并发症的发生。在中国胸外科围手术期肺保护的专家共识中明确指出氨溴索临床上可用于术后肺保护，改善病人肺功能。由于氨溴索与经典的自噬抑制剂氯喹的化学结构相似，并且与细胞自噬过程中溶酶体的调控有关；

基于现有技术的基础，本申请的发明人拟提供氨溴索在制药中的新用途，具体涉及氨溴索在制备肿瘤化疗药物增效制剂中用途，所述氨溴索在化疗药物产生肿瘤细胞凋亡作用基础上能进一步提高化疗药物的肿瘤敏感性和抗肿瘤效果。

发明内容

本发明的目的在于基于现有技术的基础，提供氨溴索在制药中的新用途，具体涉及氨溴索在制备肿瘤化疗药物增效制剂中用途。

本发明所述的氨溴索其化学名称为反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]环己醇，英文名为Ambroxol，通用名为氨溴索。