[发明专利]含有乙酰紫草素的药物组合物及其在肺动脉高压药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种中药单体成分乙酰紫草素的新的药理作用，具体涉及一种含有乙酰紫草素的药物组合物及其在肺动脉高压药物中的应用，属于医药技术领域。

背景技术

肺动脉高压(Pulmonary Artery Hypertension，PAH)是一种介于恶性肿瘤和慢性病之间的恶性疾病，是以肺血管阻力进行性升高为特点的临床综合征，其主要特征是由肺小动脉收缩、血管增生与重构而引起肺血管阻力升高，导致右心室肥厚，最终可致患者死于右心衰竭。数据表明，该病确诊的平均年龄仅为 36岁，如果不及时治疗，患者的生存时间平均只有2.8年，仅比肝癌预后好，比其他恶性肿瘤预后都差。因此，该病被医学界称为是“心血管病中的癌症”，“至今仍困扰世界医学界的疾病”。肺动脉高压血流动力学诊断标准为：静息状态下，右心导管法检测肺动脉平均压≥25mmHg。

肺动脉高压的基本病理过程是肺血管收缩(Pulmonary vasoconstriction，HPV) 和肺血管重构(Pulmonary vessel remodeling，PVR)。研究提示缺氧是肺动脉高压的重要诱因。缺氧能够导致平滑肌细胞增殖及凋亡的失衡，引起肺动脉管壁增厚、管腔缩小、血管顺应性增加、肺动脉痉挛即所谓的肺动脉血管重构，并随缺氧时间延长而加重，导致肺动脉高压。目前关于缺氧肺动脉高压的研究进展主要包括：①缺氧通过上调内皮素-1(ET-1)、血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)、血管紧张素II(Angiotensin II，Ang II)、5-羟色胺(serotonin，5-HT)、肿瘤坏死因子-α(Tumornecrosis factor-α，TNF-α)等生长因子、细胞因子的表达，引起肺动脉高压；②缺氧通过缺氧诱导因子-1α(Hypoxia inducible factor-1，HIF-1α)刺激肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)产生血小板衍生生长因子(Platelet-derived growth factor，PDGF)、ET-1等，引起肺血管重构，导致肺动脉高压；③缺氧通过刺激对肺血管重构起重要作用的活性氧(ROS)、HIF-1α、活化T细胞核因子(Nuclear factor of activated T cells，NFAT)等因素，调控Kv通道的表达，引起肺动脉高压。最新研究表明肺动脉高压可能同Notch3、骨形成蛋白II型受体(BMPR2)和活化素受体样激酶(ALK1)等遗传基因变异以及过氧化物酶增殖物激活受体(PPAR)、Rho激酶信号通路的异常等因素有关。

目前PAH的靶向治疗药物主要有3类，包括前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂(endothelin receptor antagonists，ERA)和磷酸二酯酶5(phosphodiesterase， PDE-5)抑制剂，其应用可明显改善患者的生存时间和生存状况。三类靶向药物的开发和应用在当前PAH的治疗中发挥了重要作用，但由于无法克服的副作用及使其治疗效果未能让人满意；PAH靶向治疗药物多为进口药物，价格昂贵，未列入基本医疗保险药品目录，造成PAH患者长期联合服药的巨大经济压力。因此，发挥传统中医药优势，寻找安全、经济的治疗PAH的中药，对改善PAH 患者的预后和提高其生活质量具有重要意义。

乙酰紫草素(acetylshikonin)，CAS号为24502-78-1，是从植物紫草中分离出的主要活性成分，为脂溶性很强的萘醌类色素。发明人通过研究发现乙酰紫草素可以降低PAH大鼠的右心室收缩压和右心室肥厚指数，可用于防治肺动脉高压及肺动脉高压引起的相关心血管疾病。

紫草是中国药典收录的传统中药，药用来源为紫草科植物的干燥根。有效成分主要为萘醌类色素化合物包括乙酰紫草素(acetylshikonin)、β-羟基异戊酰紫草素(β-hydro-xyisovalerylshikonin)、紫草素(shikonin)、β，β’-二甲基丙烯酰紫草素 (β，β′-dimethylacrylshikonin)等。2010版《中国药典》中记载紫草凉血，活血，解毒透疹。具有抗菌、抗炎、抗病毒、抗肿瘤等作用。