[发明专利]用于生物正交反应的1,2,4,5-四嗪化合物及其制备方法与应用有效

专利信息
申请号: 201710702980.3 申请日: 2017-08-16
公开(公告)号: CN107522673B 公开(公告)日: 2020-05-19
发明(设计)人: 崔孟超;刘伯里;张晓阳 申请(专利权)人: 北京师范大学
主分类号: C07D257/08 分类号: C07D257/08;C07F13/00;C07B59/00;A61K51/04;A61K103/10
代理公司: 北京路浩知识产权代理有限公司 11002 代理人: 王文君;黄爽
地址: 100875 北*** 国省代码: 北京;11
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摘要:
搜索关键词: 用于 生物 正交 反应 化合物 及其 制备 方法 应用
【说明书】:

发明提供一种新型的用于生物正交反应的1,2,4,5‑四嗪化合物及其制备方法与应用。本发明还提供一类新结构的99mTc/Re标记的1,2,4,5‑四嗪化合物及其制备方法,以及其在基于生物正交反应的显像中的应用,特别是在脑显像中的应用。所述标记化合物的结构如式(I)所示:反应动力学实验表明该类分子与反式环辛烯衍生物有很高的反应活性,正常小鼠体内生物分布实验表明99mTc标记的该类分子均能够有效通过血脑屏障,而且脑清除也较快,因此可成为用于脑内生物正交反应的新型显像剂。

技术领域

本发明涉及放射性药物化学和临床核医学技术领域,具体地说,涉及一种用于生物正交反应的1,2,4,5-四嗪化合物及其制备方法与应用。

背景技术

生物正交反应(bioorthogonal reaction)正在广泛应用于生物、化学等领域的研究,这类反应可以在生物体内的生理条件下特异性地发生,不会与体内同时发生的其他生化反应互相干扰,也不会对生物体和目标生物分子产生损伤。理想的生物正交反应需要满足以下条件:(1)相对于生物分子上存在的其他潜在活性官能团具有选择性;(2)在水媒介中进行;(3)在生理pH条件下进行;(4)使用低浓度的反应物在常温下具有较快的反应速率。然而,现有的大部分生物正交反应并不能够同时满足所有的这些条件,通过化学反应在生物环境下对生物分子进行特异性的标记仍然非常具有挑战性。

一价铜催化的叠氮-炔烃[3+2]环加成(Cu(I)-catalysed[3+2]azido–alkynecycloaddition,CuAAC)反应和环张力促进的叠氮-炔烃[3+2]环加成(strain-promoted[3+2]azide–alkyne cycloaddition,SPAAC)反应作为传统的生物正交反应的研究应用往往受到反应速率较低的限制。新近出现的反电子需求Diels–Alder(inverse electron demandDiels–Alder,IEDDA)反应具有不可比拟的反应动力学活性,极高的反应正交性和生物相容性,因而备受关注。其中,对于1,2,4,5-四嗪与反式环辛烯等亲二烯体之间的IEDDA反应研究最为广泛,该反应满足了生物学应用的需求,即高选择性、水相反应条件温和、反应速度快,使得该反应能够在接近体内蛋白浓度水平的低浓度条件下高效地进行,甚至可以用于研究细胞功能和动力学过程。IEDDA反应在基础生物学、分子影像学、疾病治疗等方面都有着巨大的应用潜力。

优异的动力学性质使得IEDDA反应在生物体内通过预着靶方法进行低浓度条件下的放射性标记成为可能。在体内条件下,极低浓度的放射性标记化合物通过IEDDA反应能够实现在较短时间内有效地连接到目标分子上。研究显示,放射性标记的反式环辛烯及其衍生物在生物体内代谢太快,相比之下,1,2,4,5-四嗪化合物的放射性标记更有实用价值。最早的放射性标记1,2,4,5-四嗪化合物大多是较长半衰期的放射性金属元素(如64Cu,177Lu,111In等)配合物,后来扩展到共价连接的短半衰期核素18F和11C等,对于99mTc标记的1,2,4,5-四嗪化合物研究还很少,而99mTc这一核素具有合适的半衰期,适中的射线能量以及丰富的配位化学,其配套的SPECT显像也更为普及和经济,因此开发99mTc标记的1,2,4,5-四嗪化合物具有很好的应用前景。此外,从靶向区域的角度分析,目前的相关研究主要集中于肿瘤等中枢神经系统以外的显像,鲜有针对脑内相关靶点成像的应用设计,缺乏对1,2,4,5-四嗪化合物穿过血脑屏障性质的探究。

发明内容

本发明的目的是提供一种新型的用于生物正交反应的1,2,4,5-四嗪化合物及其制备方法与应用。

为了实现本发明目的,本发明提供的用于生物正交反应的1,2,4,5-四嗪化合物,其结构如式(IV)所示:

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