[发明专利]一种二水盐酸头孢替安化合物及其药物组合物制剂

说明书

本发明公开了一种二水盐酸头孢替安化合物及其制备方法，每摩尔盐酸头孢替安含2摩尔水，其X射线衍射图谱衍射角2θ在14.93±0.2°，30.12±0.2°，31.70±0.2°，35.22±0.2°，38.01±0.2°处有特征峰。其用以下方法制备：步骤一，将盐酸头孢替安粗品加入到甲醇和二甲基亚砜的混合溶剂中，搅拌使溶解，加入活性炭脱色，过滤，得到粗品溶液，备用；步骤二，配置结晶溶剂丙酮和乙腈的混合液，在搅拌条件下，缓慢加入步骤一制备的粗品溶液，有固体析出；加入完毕后，继续搅拌，滴加异丙醇，至有晶体析出，养晶，过滤，用无水乙醇洗涤，干燥，得二水盐酸头孢替安化合物。该操作简单环保，反应条件较温和，收率高。本发明的二水盐酸头孢替安化合物引湿性低，杂质含量低，流动性好，热力学稳定性好，具有更广泛地应用前景。

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，特别是涉及一种二水盐酸头孢替安化合物及其药物组合物制剂。

背景技术

盐酸头孢替安，即头孢替安二盐酸盐，化学名为(6R-反式)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基]氨基]-3-[[[1-[(2-(二甲氨基)乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二盐酸盐，分子式：C₁₈H₂₃N₉O₄S₃·2HCl，分子量：598.6，为临床上应用较广泛的头孢菌素。其结构式为：

头孢替安盐酸盐是由日本武田公司研发于1981年首次在日本上市的第二代半合成头孢菌素。对革兰阳性菌的作用与头孢唑林接近，对革兰阴性菌，如嗜血杆菌、大肠埃希菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌等作用较优，对肠杆菌、枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌等也有抗菌作用。用于治疗敏感菌所致的感染，如肺炎、支气管炎、胆道感染、腹膜炎、尿路感染以及手术和外伤所致的感染和败血症等。

头孢替安盐酸盐的合成路线均以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料，通过酸碱催化，其3位侧链乙酰氧基与1-(2-二甲氨基乙基)-1,2,3,4-四氮唑-5-硫醇(DMMT)的巯基反应硫醚化合成7-ACMT。中间体7-ACMT与2-氨基-4-噻唑乙酸(ATA)对接制得盐酸头孢替安。

申请号为200910015122.7的中国专利申请公开了一种头孢替安或其盐的纯化方法，通过对其进行酸碱调节，并进行温度控制，可以使其含有的高分子聚合物杂质从中析出，达到了纯化的目的，解决了现有技术中长期以来存在的纯度偏低、杂质含量高、产品色级高等问题。

中国专利CN101045700A中公开了一种盐酸头孢替安制备方法，将ATA加入溶剂后通入干燥氯化氢气体，然后加入氯化剂，得到ATA·HCl结晶；将7-ACMT加碱溶于含水溶剂中，加入ATA·HCl酰化反应，再加入盐酸，制得头孢替安盐酸盐。该方法中用到氯化氢气体，反应较难控制，不易操作，而且收率较低。

目前，盐酸头孢替安国内各制剂生产厂家主要是依靠进口原料药进行分装，国内也有厂家生产本品，但收率和产品纯度都较低。

本发明工艺路线简单、环保，反应条件温和，制得的产品颜色和流动性较好，纯度高，原料价格较低，对于控制盐酸头孢替安生产成本十分有利，适合工业化生产。

发明内容

本发明公开了盐酸头孢替安的一种新的溶剂化物，更具体地为二水盐酸头孢替安化合物或盐酸头孢替安二水合物，即每摩尔盐酸头孢替安化合物含2摩尔水，分子式：C₁₈H₂₃N₉O₄S₃·2HCl·2H₂O，分子量：634.56，结构式如(I)所示：

本发明所述的二水盐酸头孢替安化合物，制备包括以下步骤：