[发明专利]具有淋巴靶向功能的生物自组装纳米晶注射剂及制备方法

说明书

本发明公开一种具有淋巴靶向功能的生物自组装纳米晶注射剂组成及其使用生物自组装纳米晶注射剂靶向淋巴系统的给药方式。本发明的处方组成含有0.05％‑5％米托蒽醌及其盐类、0.1‑10％渗透压调节剂、0.001‑0.1％缓冲剂、0.01‑0.1％抗氧剂、0.05‑1％吸附剂、0％‑20％填充剂；给药方式为间质注射，被动靶向淋巴系统后淋巴结会产生肉眼可见的蓝色。本发明解决了具有淋巴靶向功能的微粒制剂体内外理化稳定性和贮备稳定性差，制备流程复杂，成本高的问题。

技术领域

本发明涉及具有淋巴靶向功能的新剂型的设计和制备，提供了一种在体自组装纳米晶注射剂的处方组成、制备方法。

背景技术

淋巴道转移是影响恶性肿瘤预后的重要因素之一。肿瘤细胞在早期即可进入淋巴系统而扩散,通过淋巴管侧支循环进入非所属淋巴结或远离原发灶的淋巴结,形成所谓跳跃式转移,使外科手术的应用受到限制。区域淋巴结对放疗的敏感性低于原发灶, 全身化疗对转移淋巴结的疗效不佳,原因在于常规剂型的化疗药物不易转运至淋巴结。由于治疗淋巴结转移灶的疗效直接影响患者的治愈率和生存率,所以针对淋巴结转移灶的靶向越来越受到重视。淋巴结已成为肿瘤化疗中一个非常有潜力的靶器官。

利用大分子物质和微粒易被淋巴系统吞噬的特性设计新型给药系统使淋巴靶向得以实现。目前所用药物载体有乳剂、活性炭、环糊精、脂质体、微球、树状大分子、纳米结晶等,它们与化疗药物或成像物质的结合方式有化学键、乳化、吸附、包合、包封等。虽然这些药物载体与小分子药物相比具有明显的淋巴靶向性，但是同时这些载体的体外储存稳定性和体内稀释稳定性较差，生理环境下维持有效的药物包载和载体完整性的能力也不明确。

纳米结晶(nanocrystals)也称为纳米晶或纳米混悬液，是以少量表明活性剂或聚合物为稳定剂，通过自组装或粉碎技术制备的一种亚微胶体分散系，其粒径在 1-100nm之间，因此也具有良好淋巴靶向功能。相比于其它给药系统，纳米晶体直接由药物形成，具有载药量高、易工业化生产、制备成本相对较低的优势,同时还能应用于多种给药途径，如皮下注射、静脉注射、口服给药、经皮给药等。

纳米晶体本身具有较高的活性，非常不稳定，满足一定激活条件时，就会释放出过剩的自由能，粒子长大，从而也将失去纳米材料所具有的特性。目前制备药物纳米结晶有自下而上(体外自组装技术)和自上而下(破碎技术)两种基本工艺，因为体外自组装技术种类有一些无法克服的缺陷，如有机溶剂残留、制剂物理稳定性差、易发生奥式熟化等，因此破碎技术在医药行业中应用相对广泛，但是由于在破碎过程中会产生大量的能量，可能产生晶型转化现象。因此与其他给药系统相比，纳米晶体也具有体外稳定性差、体内稳定性难于控制、制备技术会影响制剂的稳定性且难于放大的缺陷。因此对纳米晶体的制备产生了困难，阻碍了临床应用。

以上所述的具有淋巴靶向功能的新型给药系统，给药方式可以选择组织间隙给药、粘膜给药、血管给药、消化道给药等。其中，组织间隙给药也称为间质给药，当给药系统进行皮下、肌内、瘤周、瘤内等组织间隙给药时同时具有毛细血管和毛细淋巴管的转运和摄取，由于内皮细胞间连接松散，常有许多开放的间隙存在，载药系统可通过毛细淋巴管内皮细胞间间隙和内皮细胞的胞饮及吞噬作用进入毛细淋巴管内，然后通过淋巴引流到达区域淋巴结。由于这种给药方式在淋巴靶向方面的优势，成为了具有淋巴靶向功能的给药系统最为常见的给药方式。迄今为止，FDA共批准过三种用于淋巴靶向的制剂，分别为1974年批准的硫胶体、1981年批准的异硫蓝和2013 年批准的Lymphoseek。国内仅有重庆莱美药业的纳米炭混悬注射液(卡纳林)批准上市。这四种具有淋巴靶向功能的已上市制剂的给药方式均选择的是瘤内或瘤周组织间隙给药。