[发明专利]一种以鹅去氧胆酸为原料合成石胆酸的方法

说明书

本发明公开了一种石胆酸的合成方法，采用鹅去氧胆酸为起始原料，经过7α‑OH选择性氧化、黄鸣龙还原共2步合成石胆酸。该方法起始原料廉价易得，合成步骤短，后处理简单，总收率高，适用于工业化生产。

技术领域

本发明属于有机化学领域，具体涉及一种以鹅去氧胆酸为原料合成石胆酸的方法。

背景技术

石胆酸，又名3α-羟基-5β-胆烷酸，是一种次级胆酸，其结构如式(i)所示。研究表明石胆酸及其衍生物具有多种生理活性。蛋白络氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)是人体内胰岛素信号的负调控因子，是治疗糖尿病的潜在靶标，石胆酸能明显抑制PTP1B的活性(Chin.J.Org.chem,36(2016),2670-2676)；石胆酸可以选择性杀成神经瘤细胞，而对正常细胞几乎没有毒性(Oncotarget 2(10)(2011)761-782)；石胆酸氨基酸衍生物是EphA2拮抗剂，具有抗血管生成作用，可作为新颖的抗肿瘤试剂(J.Med.Chem.56.(7)(2013)2936-2947)。

石胆酸主要提取自动物胆汁，而人工合成路线鲜有报道，因此开发一条新颖、实用的合成路线很有必要。

目前有关石胆酸的合成报道很少。1940年报道了如下合成路线：以脱氧胆酸甲酯为起始原料，经3α-OH选择性保护、12α-OH氧化成羰基、12-羰基与氨基脲缩合及还原、水解等步骤，合成石胆酸，总收率50％。

该合成路线中最后一步用到金属钠还原，危险系数较大，不利于工业化，且总收率偏低。

1946年另外一篇文献报道了以脱氧胆酸为起始原料，经24-甲酯化、选择性保护3α-OH、再保护12α-OH、然后选择性脱除3α-OH保护基、水解、氢化，一共7步反应合成石胆酸(Journal ofBiological Chemistry,1946,162,555-563)。反应路线如下：

该合成路线步骤偏长，总收率偏低，最后一步反应中使用了价格昂贵的PtO₂，限制了其工业化生产。

发明内容

为了克服现有技术的上述缺陷，本发明提供了一种石胆酸的合成方法，该方法起始原料鹅去氧胆酸廉价易得，合成步骤短，后处理简单，总收率高，适用于工业化生产。

为实现上述目的，本发明石胆酸的合成方法(半合成方法)，包括以下步骤：

步骤a)：在溶剂中，以式(1)所示的鹅去氧胆酸为起始原料，在氧化剂的作用下发生氧化反应，选择性氧化7α-OH，得到式(2)化合物；

步骤b)：在溶剂中，在水合肼、碱的作用下，式(2)化合物发生黄鸣龙还原反应得到式(3)所示的石胆酸；

所述反应过程如反应式(I)所示：

步骤a)中，所述氧化反应的温度范围为0℃～80℃；优选地，为室温25℃。

步骤a)中，所述氧化反应的时间范围为1～24小时；优选地，为2小时。

步骤a)中，所述氧化剂选自PDC、PCC、CrO₃、NBS、NCS、NaClO、Ca(ClO)₂和H₂O₂等中的一种或多种；优选地，为NBS(N-溴代丁二酰亚胺)。