[发明专利]2-芳甲酰胺基噻吩-3-羧酸类衍生物作为ANO1蛋白抑制剂的用途及制备方法

说明书

本发明公开了一种如通式(I)所示的2‑芳甲酰胺基噻吩‑3‑羧酸类化合物作为ANO1蛋白抑制剂的用途，其中，各取代基的定义详见说明书。此外，本发明还公开了该化合物的制备方法和包含其的药物组合物。本发明的芳甲酰胺基噻吩‑3‑羧酸类化合物具有ANO1蛋白抑制的药理学作用，具有镇痛或麻醉和肿瘤增殖抑制的药效学作用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及2-芳甲酰胺基噻吩-3-羧酸类化合物具有ANO1(Anoctamin 1，或TMEM16A)蛋白抑制作用，可用于镇痛或麻醉相关药物开发。

背景技术

疼痛是除了血压、呼吸、脉搏和体温之外的第五生命体征，控制患者疼痛的重要性不言而喻，研究开发更加高效、副作用更小的止痛药物具有重大意义。

除典型的中枢阿片受体镇痛药和非甾体类解热镇痛药之外，目前临床上鲜有其他类型的镇痛药物。而上述二者在应用上又有各自的局限性。中枢镇痛药物，包括成瘾性、耐药性在内的多种不良反应广泛存在。外周解热镇痛药物也存在局限性。其一是胃肠道不良反应，例如环氧合酶(COX)选择性较差的阿司匹林及扑热息痛等；其二是由于选择性过高带来的心血管不良反应，例如COX-2选择性抑制剂罗非昔布；另外，COX抑制剂对肾脏均有影响，主要包括钠、钾潴留，严重的引起急性肾衰竭、间质性肾炎等。

除镇痛药物自身的应用局限之外，临床上还有很多疼痛类型无特效药。例如部分慢性疼痛和神经病理性疼痛，其具有痛感强烈、持续时间长等特点。在这些疼痛的治疗中，目前的两类镇痛药物远不能满足需求。

钙激活氯通道(Calcium Actived Chloride Channel，CaCC)作为人体阴离子通道，广泛分布于呼吸道、消化道等具有分泌功能的腺上皮细胞中，也存在于视网膜、背根神经节及平滑肌细胞中，参与多种细胞生理活动，例如分泌蛋白及盐的跨上皮转运、神经信号传导、动作电位复极、平滑肌收缩等。迄今为止，被发现的CaCC分子基础主要有CLCA(Chloride channel accessory)、Tweety(hTTHY1 and hTTYH3)、Bestrophins和Anoctamins。

ANO1(Anoctamin 1)，也被称为TMEM16A(Transmembrane protein 16A)，是一类具有八次跨膜结构的膜蛋白。ANO1最初被发现在部分肿瘤组织中特异性高表达，如胃肠道间质瘤、口腔鳞状细胞癌、头颈部鳞状细胞癌等，而在相同起源的正常组织低表达或不表达。2008年，ANO1蛋白首次被确认为CaCC的分子基础，在体外可表现完整的钙激活氯电流特征.

已知ANO1特异性抑制剂主要有CaCC_inh系列，TMEM16A_inh-A系列、MONNA系列、Ani9系列，和部分天然化合物，以上化合物普遍对于ANO1稳转系中的CaCC电流具有明显抑制作用，但在具有CaCC电生理特征的人体组织细胞中，抑制效果不一致；此外，以上抑制剂对于ANO1相关的肿瘤增殖抑制效果也存在差异，CaCC_inh-A01和天然产物Tannic Acid具有明显抑制作用，而其余抑制剂则无效。

目前已知的ANO1蛋白抑制剂

ANO1在痛觉传导中扮演重要角色，其作为CaCC的分子基础如果被抑制，会导致神经信号传导效率大幅降低。通过此种方式，理论上可有效抑制相应传入神经对疼痛信号的传导作用，起到镇痛的效果。例如，ANO1高度表达于与痛觉相关的背根神经节(DRG)细胞中，在DRG中阻断或敲低ANO1蛋白，可显著降低小鼠在疼痛模型中的痛觉反应。此外，辣椒素引起的痛觉相关模型中，痛觉行为可以被ANO1抑制剂TMEM16A_inh-A01降低。