[发明专利]一种离子化的含有机自由基聚芴及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种离子化的含有机自由基聚芴，该聚芴是由化学式(I)所示的重复结构单元构成的聚合物，其数均分子量为8000～17000，分散性指数为2.00～3.00。本发明所述的离子化的含有机自由基聚芴具有低细胞毒性、良好的细胞穿透性和良好的光稳定性，可作为荧光/MRI双模态探针用于MR分子成像和光学分子成像。

技术领域

本发明涉及有机高分子化合物，具体涉及具有共轭主链结构的聚芴。

背景技术

分子影像学是运用影像学手段，在组织水平、细胞水平甚至分子水平对特定分子进行活体显像，以显示其生物学行为，并对特定分子进行定性、定量研究的学科。目前常用的分子影像技术主要有PET分子成像、CT分子成像、超声分子成像、MR分子成像和光学分子成像。由于自身灵敏度、选择性、分辨率及安全性等方面的缺陷，单一的分子影像技术不能满足临床诊断需求，亟需发展双模态甚至多模态分子影像技术。双模态分子影像技术融合了两种分子影像技术，克服了单一分子影像技术的局限性，使不同分子影像技术的优势得到互补，拓宽了分子影像技术的研究范围与应用前景。MR成像技术能提供高分辨率的组织信息和三维结构成像，具有安全无创、无放射性、高空间分辨率、多方位及多参数成像等特点；但是靶向性差、灵敏度低。光学成像技术具有操作简便、安全无创、灵敏度高、时间分辨率高、无射线辐射、可重复曝光等优点；但是存在空间分辨率较差，背景噪声高等缺点。因此，MR/光学双模态影像技术将MR成像技术和光学成像技术进行融合，即能提供高分辨率的结构组织学信息，同时又能实现高灵敏的功能学显像，最终达到功能学显像与结构组织显像的统一。

发展和应用MR/光学双模态分子影像技术的基础是构建MR/光学双模态探针。MR/光学双模态探针可以分为两类。(1)基于钆的MR/光学双模态探针。钆螯合物具有高T1弛豫率，是临床常用的MR探针。将荧光小分子染料和钆螯合物通过化学键结合可以制备出MR/光学双模态探针。如Harrison等将Gd(Ⅲ)螯合物直接与近红外荧光染料IR-783化学偶联构建MR/光学双模态探针(J.Am.Chem.Soc.,2015,137(28),9108～9116)。(2)基于纳米氧化铁的MR/光学双模态探针。纳米氧化铁具有较好的T2弛豫率，是获得临床应用的MR探针。与钆螯合物存在潜在肾毒性相比，纳米氧化铁具有更好的安全性。Yen,S.K.等首先用两亲性聚乙烯马来酸酐共聚物改性近红外荧光染料IR-820，然后将其对纳米氧化铁表面进行修饰得到MR/光学双模态探针(ACS Nano,2013,7(8),6796～6805)。用于光学成像的探针以荧光小分子染料居多，存在荧光量子效率低、光稳定性差等缺点，影响其应用。

以2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(2，2，6，6-Tetramethylpiperidinooxy，TEMPO)为代表的稳定有机自由基含有自旋单电子，具有超磁性，氧化还原性能、良好的光热稳定剂和生物活性，广泛应用在已应用为蛋白质、核酸类酯和药物分子的新型自旋标记物、不稳定自由基的俘获剂、醇类氧化剂和生物探针[Anal.Chem.1996，68(21)，3815～3821]。因其自旋单电子生产的超磁性，TEMPO等有机自由基具有高T1弛豫性能，可以作为MRI造影剂应用在细胞及分子水平的MRI成像。如用TEMPO修饰多肽和DNA，发现该类含有机自由基大分子显示出高的水质子弛豫时间[Magn.Reson.Chem.2008，46(11)，1055～1058]。许乙凯等设计合成了含TEMPO的丙炔胺衍生物和含聚乙二醇的丙炔胺衍生物，反应得到含TEMPO聚合物PA-TEMPO；采用叶酸和荧光素化学修饰含TEMPO聚合物，构建得到可视化含TEMPO聚炔衍生物，将其应用为MR/光学双模态探针(ZL201410548407)。但是采用荧光素作为光学报告基团，存在光稳定差的缺点。

具有共轭主链结构的聚芴得到了广泛关注。聚芴显示出高荧光量子效应，良好的光稳定性，低细胞毒性和生物相容性好的优点，广泛应用为荧光探针和光学传感器.但是未见含有机自由基聚芴的设计合成及其MRI/光学成像的报道。

发明内容