[发明专利]一种阿扎胞苷晶型Ⅰ的制备方法

说明书

本发明提供了一种阿扎胞苷晶型I的制备方法。本发明通过将阿扎胞苷粗品于包括极性非质子性溶剂、C_2‑4醇和水的三类溶剂的混合溶剂中重结晶，获得了纯度高、杂质含量低、几乎无溶剂残留的阿扎胞苷晶型I。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种阿扎胞苷晶型Ⅰ的制备方法，具体而言涉及使用包括三类溶剂的混合溶剂制备阿扎胞苷晶型Ⅰ。

背景技术

阿扎胞苷(azacitidine)是一种胞嘧啶核苷类似物，其作为核苷代谢抑制剂，2004年在美国上市，商品名为Vidaza，用于治疗所有骨髓增生异常综合症的FAB分型，包括难治性贫血、难治性贫血伴环形铁幼细胞、难治性贫血伴原始细胞增多、慢性粒单核细胞白血病、难治性贫血伴原始细胞增多转化型。

目前阿扎胞苷的合成主要采用以下方法，该路线有多篇文献进行了公开，

目前阿扎胞苷的晶型也有多篇文件进行了公开。其中，WO2004082619公开了阿扎胞苷的多种晶型，包括单一晶型、混合晶型、假多晶型，也公开了相应晶型的制备方法。其中阿扎胞苷晶型Ⅰ是通过在DMSO/甲醇共溶剂体系中重结晶制备得到，具体步骤包括阿扎胞苷粗品先溶于DMSO中，再加入甲醇，-20℃下缓慢结晶得到晶型Ⅰ。

由于阿扎胞苷存在多种晶型，为了更稳定地制备阿扎胞苷晶型Ⅰ，专利文献US2004186284改进了阿扎胞苷晶型Ⅰ的制备方法，该方法为在优选极性非质子性溶剂的主要溶剂和优选C_2-5醇或脂肪酮或烷基腈的共溶剂中重结晶。

然而US2004186284的改进方法还存在一些问题，例如杂质控制不理想、溶剂残留高。

本发明提供了一种阿扎胞苷晶型Ⅰ的制备方法，可有效克服现有技术中的缺陷。

发明内容

本发明提供了一种阿扎胞苷晶型Ⅰ的制备方法，包括将阿扎胞苷粗品于包括三类溶剂的混合溶剂中重结晶，所述三类溶剂分别为极性非质子性溶剂、C_2-4醇和水。

所述方法中，上述阿扎胞苷粗品的纯度大于70％或大于80％或大于90％或大于95％。

所述方法中，极性非质子性溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的一种或两种以上；优选二甲基亚砜(DMSO)。

所述方法中，C_2-4醇选自乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种或两种以上；优选乙醇。

所述方法中，水优选为纯化水。

所述方法中，极性非质子性溶剂:C_2-4醇:水的体积比为1:(2-12):(1-7)，更优选1:(4-8):(3-5)，最优选1:(5-7):(4-4.5)。具体的，DMSO:乙醇:水的体积比为1:(2-12):(1-7)，更优选1:(4-8):(3-5)，最优选1:(5-7):(4-4.5)。

所述方法中，阿扎胞苷粗品(单位为g):混合溶剂(单位为ml)的比例为1:25-150，优选1:35-100，最优选1:40-60。

所述方法中，重结晶包括：阿扎胞苷粗品在包括三类溶剂的混合溶剂中溶清，溶清的温度为40℃-回流温度或50℃-回流温度或40℃-80℃或50℃-60℃。可选的是在搅拌下溶清。

所述方法中，重结晶包括在-20～10℃下进行析晶，优选-5～10℃下进行析晶，最优选0～5℃下进行析晶，析晶时间为0.5-20h，优选1-10h，最优选1-2h，之后可进一步分离得到阿扎胞苷晶型Ⅰ。所述析晶的方法包括在搅拌或静置析晶等常规析晶方法，可选的是加入晶型Ⅰ的晶种促进析晶。所述分离的方法包括离心或过滤等常规分离方法。