[发明专利]2-巯基吡啶-N-氧化物金盐化合物的新应用

说明书

本发明涉及一种2‑巯基吡啶‑N‑氧化物金盐化合物的新应用。本发明通过大量的实验研究发现具有式I结构的2‑巯基吡啶‑N‑氧化物金盐化合物(AuPT)能够明显的抑制蛋白酶体功能，能明显抑制26S蛋白酶体去泛素化酶的活性，在众多癌细胞系中具有细胞毒性作用，在诱导肿瘤细胞死亡方面效果显著，AuPT能够有效抑制裸鼠移植瘤的生长。本发明的AuPT还为临床上防治炎症、组织缺血‑再灌注损伤、心肌肥大等疾病提供了更多的治疗选择。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，特别是涉及一种2-巯基吡啶-N-氧化物金盐化合物的新应用。

背景技术

真核细胞中存在两种不同的蛋白质降解途径，一种是自噬-溶酶体途径，主要降解包括应激产生蛋白，膜相关蛋白和经包吞进入细胞的外源性蛋白；一种是泛素-蛋白酶体途径(Ubiquitin-proteasome system,UPS)，泛素-蛋白酶体途径介导了细胞内80％以上蛋白的降解，包括一系列重要的生命活动调节蛋白(参见Hershko A,等，Annu RevBiochem.1998，67，425-479；Mizushima等，Nature.2008,451,1069-1075)，从而参与细胞生命过程的调节。由于该系统的发现及其重要性，以色列及美国的三位科学家共同分享了2004年度诺贝尔化学奖。UPS已经成为肿瘤等许多疾病治疗的重要靶点。硼替佐米(bortezomib)，商品名为万珂(Velcade)是一种靶向作用于20S蛋白酶体的抑制剂，已经被美国FDA批准用于临床治疗多发性骨髓瘤和淋巴瘤等疾病，并取得了良好的疗效(参见KaneRC,等，Clin Cancer Res 2006；12(10):2955-2960)。

泛素-蛋白酶体系统降解蛋白质主要包括两个步骤：靶蛋白被标记上多聚泛素链和26S蛋白酶体降解标记上泛素链的靶蛋白。26S蛋白酶体(2.5MD)是一种依赖ATP的蛋白降解复合体，它由2个环状的19S调节亚基(890KD)和1个圆筒状的20S催化亚基组成。被泛素标记的蛋白在降解之前必须经位于19S上的去泛素化酶去除泛素标签，去泛素化酶抑制同样能够引起大量泛素化蛋白的聚集，但与20S蛋白酶体抑制剂不同的是，大部分去泛素化酶抑制剂只针对特异的一部分重要的去泛素化酶，比20S蛋白酶体抑制剂具有更好的特异性和选择性，用于肿瘤的治疗具有重要意义。2011年11月，瑞典学者Stig Linder等在NatureMedicine杂志报道，19S蛋白酶体调节亚基上的去泛素化酶是重要的有效的抗肿瘤靶点，并证实化合物b-AP15是一个重要的去泛素化酶抑制剂，引起了学术界广泛的关注(参见Linder S.等，NatMed 2011；17(12):1636-1640)。2012年9月，美国学者在Cancer Cell杂志报道针对去泛素化酶USP7的抑制剂能够有效诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡以及有效克服硼替佐米耐药，(参见Chauhan D,等，Cancer Cell 2012；22(3):345–358)。因此，去泛素化酶抑制剂逐渐成为抗肿瘤研究的热门靶点，目前报道的去泛素化酶抑制剂归结起来有以下几个共同特点：多数作用于某些特异性去泛素化酶；具有使UPS底物蛋白质在细胞内积聚并导致细胞稳态失衡的作用；具有诱导肿瘤细胞凋亡的作用；具有抗肿瘤的作用。

发明内容

基于此，本发明提供了2-巯基吡啶-N-氧化物金盐化合物的新应用。

具体技术方案如下：

具有式I结构的2-巯基吡啶-N-氧化物金盐化合物在制备去泛素化酶抑制剂中的应用

在其中一些实施例中，所述去泛素化酶为26S蛋白酶体去泛素化酶。

上述具有式I结构的2-巯基吡啶-N-氧化物金盐化合物作为去泛素化酶抑制剂在制备防治肿瘤的药物中的应用。

在其中一些实施例中，所述肿瘤包括：肺癌、肝癌、白血病、骨髓瘤、胃癌、前列腺癌、乳腺癌。