[发明专利]一种高纯度阿法替尼的制备方法

说明书

本发明公开了一种高纯度阿法替尼的制备方法，包括：(1)将反式‑4‑二甲氨基巴豆酸盐酸盐加入到N‑甲基吡咯烷酮和乙酸乙酯的混合溶剂中，降温，向上述体系中滴加氯化亚砜，搅拌至反应完全；(2)将N4‑(3‑氯‑4‑氟‑苯基)‑7‑(S)‑四氢呋喃‑3‑基氧)喹唑啉‑4,6‑二胺用N‑甲基吡咯烷酮溶解后滴加到步骤(1)的反应体系中，搅拌至反应完全；(3)向步骤(2)最后所得反应体系中滴加纯化水淬灭反应，用氢氧化钠溶液调节pH，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩，然后降温析晶，抽滤，干燥得到高纯度阿法替尼产品。本发明提供的制备方法后处理简单方便，无需额外精制即可得到纯度较高的产品，适合于工业化大规模生产。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，特别涉及一种高纯度的阿法替尼制备方法。

背景技术

阿法替尼是由德国勃林格殷格翰公司研制的一种多靶点小分子口服药物，其能不可逆的与EGFR-HER2酪氨酸激酶结合，抑制其酪氨酸激酶活性，进而阻断EGFR-HER2介导的肿瘤细胞信号传导，抑制肿瘤细胞的增殖与转移，促进肿瘤细胞的凋亡。该药在2013年7月通过美国FDA的审批，之后2013年9月获得EMA批准上市，于2014年1月获得PMDA批准上市销售，商品名Gilotrif。2017年2月CFDA批准用于晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗及HER2阳性的晚期乳腺癌患者的治疗。

阿法替尼(Afatinib)，化学名为(E)-4-二甲基氨基-丁-2-烯酸-(4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉-6-基)-酰胺，其结构如下所示：

目前合成阿法替尼的方法中较常用的一种方法为：反式-4-二甲氨基巴豆酸盐酸盐(SM1)，通过酰胺连接试剂活化后或与氯代试剂酰氯化后，再与N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4，6，-二胺(SM2)缩合反应制备阿法替尼。

中国专利CN103755688B及CN105330652A公开了一种阿法替尼的合成方法，以1，1-二羰基咪唑为缩合试剂或氯化亚砜为氯代试剂，四氢呋喃为反应溶剂进行上述反应。但通过该方法制备的产品纯度较差，特别是杂质I含量较高(结构如下所示)，需额外用乙酸乙酯-正庚烷精制步骤提纯，导致收率较低，成本较高，不易放大生产。

中国专利CN105061410A公开了以四溴化碳和有机磷化合物为缩合试剂，二氯甲烷为溶剂，通过一步缩合得到阿法替尼，但该方法得到产品杂质较多，用异丙醇重结晶后纯度才达到95％-98％，并且四溴化碳和有机磷化合物毒性较大，对环境不友好，不适合工业化生产。

中国专利CN106045983A公开了类似的方法，所用的酰氯化溶剂为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环或甲基叔丁基醚；所用的酰氯化试剂为氯化亚砜、氯甲酸异丁酯、三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷、硫酰氯、乙酰氯或氯乙酰氯；酰胺化反应用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环或乙腈；该专利报道的方法酰胺化反应需额外添加缚酸剂三乙胺、二乙胺等增加了生产成本，并且所得产品纯度较差，需额外用异丙醇-乙醇体系重结晶。

综上所述，现有技术中存在较多问题及不足，因此有必要发明一种成本较低、操作简便、产品纯度高且适合于工业化生产用的制备方法。

发明内容

本发明人开发了一种高纯度阿法替尼的制备方法，该方法成熟稳定，后处理简单方便，无需额外精制即可得到纯度较高的产品(纯度大于99.5％，单杂小于0.1％)，适合于工业化生产。

本发明的目的是提供一种高纯度阿法替尼的制备方法。

具体的说，本发明提供了一种高纯度阿法替尼的制备方法，其包括如下步骤：