[发明专利]一种高纯度阿法替尼的制备方法

权利要求书

1.一种高纯度阿法替尼的制备方法，其包括如下步骤：

(1)将反式-4-二甲氨基巴豆酸盐酸盐加入到N-甲基吡咯烷酮和乙酸乙酯的混合溶剂中，降温，滴加氯化亚砜，搅拌至反应完全；

(2)将N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺用N-甲基吡咯烷酮溶解后滴加到步骤(1)得到的反应体系中，搅拌至反应完全；

(3)向步骤(2)最后所得反应体系中滴加纯化水淬灭反应，用氢氧化钠溶液调节pH，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩，然后降温析晶，抽滤，干燥得到高纯度阿法替尼产品。

2.一种高纯度阿法替尼的制备方法，其包括如下步骤：

(1)将反式-4-二甲氨基巴豆酸盐酸盐加入到N-甲基吡咯烷酮和乙酸乙酯的混合溶剂中，降温至-5～5℃，向上述体系中滴加氯化亚砜，滴加结束后，-5～5℃控温搅拌，至反应完全；

(2)将N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺用N-甲基吡咯烷酮溶解后滴加到步骤(1)得到的反应体系中，控温0～5℃搅拌至反应完全；

(3)控温20℃以下，向步骤(2)反应溶液中滴加纯化水淬灭反应，用20重量％氢氧化钠溶液调节pH＝8～9，用乙酸乙酯萃取，纯化水洗涤，有机相40～50℃减压浓缩，然后降温析晶，抽滤，得到高纯度阿法替尼产品。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，步骤(1)所述混合溶剂与反式-4-二甲氨基巴豆酸盐酸盐的质量比为5:1～15:1；N-甲基吡咯烷酮和乙酸乙酯的质量比为1:1～1:6。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其中，步骤(1)所述混合溶剂与反式-4-二甲氨基巴豆酸盐酸盐的质量比为8:1～10:1；N-甲基吡咯烷酮和乙酸乙酯的质量比为1:2～1:4。

5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中步骤(1)所述氯化亚砜与反式-4-二甲氨基巴豆酸盐酸盐的摩尔比为0.9:1～1.2:1。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其中步骤(1)所述氯化亚砜与反式-4-二甲氨基巴豆酸盐酸盐的摩尔比为1:1。

7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中步骤(2)所述N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺与反式-4-二甲氨基巴豆酸盐酸盐的摩尔比为1.5:1～3:1。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其中步骤(2)所述N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺与反式-4-二甲氨基巴豆酸盐酸盐的摩尔比为2:1～2.5:1。

9.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中步骤(2)所述N-甲基吡咯烷酮与N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺的质量比为3:1～10:1。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其中步骤(2)所述N-甲基吡咯烷酮与N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺的质量比为3:1～6:1。

11.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中步骤(3)的用于淬灭反应的纯化水与N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺的质量比为20:1～40:1。

12.根据权利要求11所述的制备方法，其中步骤(3)的用于淬灭反应的纯化水与N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺的质量比为25:1～30:1。

13.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中步骤(3)所述的乙酸乙酯萃取的温度为30～50℃。