[发明专利]一种葡聚糖/吲哚美辛接枝物的合成方法与应用有效

专利信息
申请号: 201710361384.3 申请日: 2017-05-20
公开(公告)号: CN107304232B 公开(公告)日: 2020-07-28
发明(设计)人: 魏晓红 申请(专利权)人: 杭州师范大学
主分类号: C08B37/02 分类号: C08B37/02;A61K47/69;A61K47/61;A61K9/19;A61K31/405;A61P35/00;A61K31/704;A61K38/13;A61K31/337;A61K31/366;A61K31/55
代理公司: 杭州杭诚专利事务所有限公司 33109 代理人: 王江成
地址: 311121 浙江省杭*** 国省代码: 浙江;33
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摘要:
搜索关键词: 一种 聚糖 吲哚 接枝 合成 方法 应用
【说明书】:

发明涉及药用材料领域,为解决有些药物存在严重的毒副作用的问题,本发明提出一种葡聚糖/吲哚美辛接枝物的合成方法与应用,以4‑二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂,碳二亚胺(EDC)为脱水剂,以葡聚糖和吲哚美辛分别作为亲水骨架和疏水链段,通过使葡聚糖(Dex)化学结构中的羟基与吲哚美辛(Indo)化学结构中的羧基发生酯化反应,生成两亲性化合物葡聚糖/吲哚美辛接枝物,以葡聚糖/吲哚美辛接枝物得到的负载难溶性药物聚合物纳米粒溶液给药系统具有高载药量和包封率,呈低毒性,可作为药物载体使用。

技术领域

本发明涉及药用材料领域,具体涉及一种葡聚糖/吲哚美辛的合成以及用之制备成负载难溶性药物聚合物纳米粒溶液给药系统应用。

背景技术

恶性肿瘤是现今危害人类健康、破坏人类生存质量的一大杀手,同时也是致死的主要原因之一,每年约有700多万人死于肿瘤(约占死亡总人数的13%);近年来,我国恶性肿瘤的发病率和死亡率也逐年上升,每年发病人数260多万,死亡达180万。目前临床上治疗肿瘤的方法包括手术切除,化学治疗,放射治疗等;其中应用药物进行化疗是手术切除治疗的的辅助手段之一,也是主要的全身治疗方法。但由于大多数药物水溶性很差,难以吸收,生物利用度很低,导致治疗效果不理想;包括加入增溶剂、助溶剂或使用有机溶剂等方法虽然能在一定程度上改善药物的溶解度,但同时也带来了很大的毒副作用。此外药物对组织器官的低选择性导致药物的毒副作用很大,常常有患者由于严重的毒副作用而被迫终止化疗,使药物的临床应用受到了很大的限制。因此,寻找新型的辅料,构建出合适的给药系统,以增大药物溶解度为出发点,制备出高效低毒靶向制剂是抗肿瘤药物研究的关键突破点。

聚合物纳米粒是在一个较长的亲水性骨架上接枝一个较小的疏水性基团,在溶剂中,它的疏水端聚集形成核芯,而亲水端则形成外层;在药剂学中,纳米粒具有特殊的医疗价值,将药物较为稳定地包裹于核芯中,则能够暂时隐藏药物的性质,它在体内的过程和生物相容性将取决于亲水外层的性质。因此我们又可以通过对亲水、疏水基团的改造和修饰,赋予其特有的性质,将抗癌药物带入靶器官甚至于肿瘤细胞,设计出高效低毒的靶向制剂。此前,本实验室已制备过以壳寡糖作为亲水骨架,吲哚美辛作为疏水链段的两亲性纳米粒,研究壳寡糖/吲哚美辛接枝物作为抗肿瘤药物载体的可能性,并取得了一定的成果。但壳寡糖上大量游离氨基的存在,使得由壳寡糖制成的纳米粒在水中一般带有较高的正电荷,它在水中的结构类似于阳离子表面活性剂,毒性较大。而葡聚糖是迄今为止被美国FDA批准的临床可直接用于血液制品的高分子材料。具有非常好的生物相容性和安全性。因此选择何种物质作为聚合物纳米粒的亲水基团和疏水基团是关系到最终制剂的药效和安全性的重要因素,也是一切工作的前提。

发明内容

为解决有些药物存在严重毒副作用的问题,本发明提出一种葡聚糖/吲哚美辛接枝物的合成方法与应用,以葡聚糖/吲哚美辛接枝物得到的给药系统具有高载药量和包封率,呈低毒性,可作为药物载体使用。

本发明是通过以下技术方案实现的:以4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂,碳二亚胺(EDC)为脱水剂,以葡聚糖和吲哚美辛分别作为亲水骨架和疏水链段,通过使葡聚糖(Dex)化学结构中的羟基与吲哚美辛(Indo)化学结构中的羧基发生酯化反应,生成两亲性化合物葡聚糖/吲哚美辛接枝物,方法合成为:

分别称取吲哚美辛(Indo)、碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶,溶于二甲基亚砜(DMSO)中,搅拌使其溶解后,恒温15-80℃保持20min-24h,然后加入葡聚糖(Dex),15-80℃搅拌反应2-72h后,将反应液转移至透析袋中,以双蒸水为介质进行透析,持续更换介质4-96h,透析完毕后,收集透析袋内的液体,离心后取上清液冷冻干燥即得葡聚糖/吲哚美辛接枝物冻干品(缩写为Dex/Indo)。

反应结构式如下所示:

作为优选,吲哚美辛、碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1∶1-10∶0.1-1。

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