[发明专利]一种硫辛酸氧化杂质的制备方法

说明书

本发明涉及一种化学制备硫辛酸氧化杂质的方法，属于医药合成技术领域。所述的硫辛酸氧化杂质其结构式如下：所述的硫辛酸氧化杂质化合物的制备方法包括以下步骤：首先用硫辛酸在有机溶剂中与醇类在缩合剂的作用下成酯；然后将硫辛酸的醇酯化合物溶于有机溶剂中，在氧化剂的作用下生成四个硫辛酸醇酯的氧化产物，根据化合物的Rf值的差异进行柱层析纯化，得到四个中间体化合物；最后将四个中间体化合物分别在碱性水溶液中水解得到四个硫辛酸氧化杂质化合物I、II、III、IV。本发明提供的硫辛酸氧化杂质化合物的合成制备方法能获得单个氧化杂质，且简单易行，易于实施。

技术领域

本发明涉及一种硫辛酸氧化杂质的制备方法，属于医药合成技术领域。

背景技术

硫辛酸(alpha lipoic acid)是一种类似维他命的线粒体辅酶，能消除加速老化与致病的自由基。硫辛酸兼具脂溶性与水溶性的特性，可以被各组织脏器吸收，提供人体全面效能，是所有抗氧化剂中“功能最多且活性最强”的一种抗氧化剂。

国外研究证明硫辛酸可明显改善糖尿病周围神经病变而引起的临床症状，在德国被推荐用于辅助治疗糖尿病周围神经病变已超过30年。另外，硫辛酸能平衡血糖，促进葡萄糖的吸收，改善糖尿病患者的血糖控制，使患者减少使用胰岛素或降糖药物。

硫辛酸作为一种抗氧化剂，其原料药及制剂产品在存放过程中可能会被空气中的氧气氧化，产生氧化杂质。为保证临床用药安全，需要对硫辛酸中的氧化杂质进行质量控制。因此，必须首先对氧化杂质进行合成分离。

经检索国内外专利，仅有一篇关于硫辛酸氧化杂质合成的国内专利(申请公布号:CN 105254612A)。在这篇专利中，提出了关于两个硫原子位点上的氧化产物合成方法，但未考虑硫原子本身的手性，且仅获得的产物为混合物。

经检索国内外文献，有三篇关于硫辛酸氧化杂质合成的文章。《Studies on theoxidation products of lipoic acid》(Journal of Vitaminology,1967,13(2):115-121)、《Oxidation of.alpha.-lipoic acid》(Journal of Organic Chemistry,1975,40(1):58-62)、《Preparation and Separation of S-Oxides of a-Lipoic Acid》(Methodsin Enzymology,1979,62:137-145)也均对硫辛酸氧化杂质合成进行了研究，但未对四个硫辛酸氧化杂质化合物进行分离纯化。

发明内容

本发明的目的是提供一种化学制备硫辛酸氧化杂质的制备方法，方法简单易行，易于实施。

为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案如下：

一种硫辛酸氧化杂质的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)首先用硫辛酸(1)在有机溶剂中与醇类在缩合剂、催化剂的作用下成酯(2)；

(2)然后将硫辛酸的醇酯化合物(2)溶于有机溶剂中，在氧化剂的作用下生成硫辛酸醇酯的氧化产物，即化合物3a、3b、3c、3d，根据化合物3a、3b、3c、3d的Rf值的差异进行柱层析纯化，得到化合物3a、3b、3c、3d；

(3)最后将化合物3a、3b、3c、3d分别在碱性水溶液中水解得到四个硫辛酸氧化杂质化合物I、II、III、IV；

其化学方程式如下：

其中，步骤(1)中所用的有机溶剂为非质子极性溶剂，具体为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、丙酮或二氯甲烷中的一种，其用量与化合物1的体积质量比为5～30：1，进一步优选为10～20：1。