[发明专利]一种巴多昔芬衍生物的制备方法

说明书

本发明公开了一种巴多昔芬衍生物的合成方法，本发明以对甲氧基苯胺为原料，通过六步反应，实现巴多昔芬衍生物的合成。本发明提供的制备方法，工艺设计合理，可操作性强，反应条件比较温和，产率高，可实现工业化生产。本发明制备得到的巴多昔芬衍生物，对巴多昔芬进行质量、安全性和效能科学评价提供了重要依据，并且巴多昔芬衍生物药理活性好，可开发用于治疗骨质疏松症的药物，具有重要的应用价值。

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，具体设计一种巴多昔芬衍生物的制备方法。

技术背景

醋酸巴多昔芬(bazedoxifene acetate)，化学名为1-{4-[2-(环己亚胺基-1-)乙氧基]苄基}-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚醋酸盐，由美国Ligand制药和Wyeth(惠氏)制药联合开发后转让给辉瑞制药，2009年4月17日，欧洲药品监督管理局批准其在意大利和西班牙上市，商品名为Conbriza，2010年7月在日本上市，商品名为Viviant，2013年经FDA批准在美国上市，商品名为Duavee。

巴多昔芬属于第三代选择性雌激素受体调节剂(SERM)，可竞争性抑制17β-雌二醇与 ERα和ERβ的结合，治疗妇女绝经后中度至重度潮热和预防骨质疏松症，降低椎骨骨折的风险，相较其它已经用于临床的选择性雌激素受体调节剂，巴多昔芬对乳腺、子宫内膜、卵巢、心血管和静脉血栓等有良好的安全性，并且巴多昔芬对子宫和乳腺具有拮抗作用，这使得雌激素成分刺激可能造成子宫内膜增生和乳腺癌的风险降低，该药具有广阔的应用前景。

随着时代的进步、科技水平的提高，人们对药品上市前必须对药品进行质量、安全性和效能科学评价的重要性等有了更加充分的认识，其中与药品质量密切相关的是药物所含杂质的控制。杂质往往与药品安全性有关，且在少数情况下与效能也有关。因此，控制杂质水平在药物开发研究过程中越来越受到医药工作者的重视。

本发明提供的巴多昔芬衍生物的合成方法，尚未见报道，对巴多昔芬衍生物进行相关的药理学、药动学等研究，巴多昔芬衍生物可能具有更好的药用前景。

发明内容

发明目的：本发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供一种工艺设计合理，产率高，操作过程方便可控的新型药物分子巴多昔芬衍生物的合成方法。

技术方案：为了实现以上目的，本发明采取的技术方案为：

一种巴多昔芬衍生物的制备方法，其包括如下步骤：

(1)取对甲氧基苯胺Ⅰ溶于苯胺中，加入2-溴-4'-甲氧基苯乙酮的二甲苯溶液，反应3-23 小时，得到化合物Ⅱ；

(2)取化合物Ⅱ溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入三氯氧磷，20～80℃反应0.5～16小时，经柱色谱分离得到化合物Ⅲ；

(3)将化合物Ⅲ溶于有机溶剂中，-30℃加入三溴化硼，-20～30度反应2-36小时，得到化合物Ⅳ；

(4)取化合物Ⅳ溶于有机溶剂中，加入二氢吡喃，加入无机酸催化，0～40℃反应8～48 小时，经柱色谱分离得到化合物Ⅴ；

(5)取化合物Ⅴ溶解于四氢呋喃中，冰浴下，加入有机碱，室温搅拌半小时，加入1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)氮杂环庚烷盐酸盐，10～90℃反应2～48小时，经柱色谱分离得到化合物Ⅵ；

(6)将化合物Ⅵ溶解于80％甲醇水溶液中，加入0.5～4N硫酸溶液，20～100℃反应1～ 18h，经柱色谱分离得到化合物Ⅶ，即巴多昔芬衍生物。

作为优选方案，以上所述的巴多昔芬衍生物的制备方法，其包括如下步骤：

(1)取对甲氧基苯胺Ⅰ溶于苯胺中，加入2-溴-4'-甲氧基苯乙酮的二甲苯溶液，反应9小时，得到化合物Ⅱ；