[发明专利]一种新型PTP1B酶抑制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种新型PTP1B酶抑制剂及其制备方法和应用，具体地，本发明公开了一类双2‑取代乙烯磺酸酯类化合物，及其制备方法和作为PTP1B酶活性抑制剂的用途。本发明所制备的新型化合物表现出良好的抑制PTP1B酶活性的作用，有作为制备治疗及预防糖尿病和肥胖的药物的应用价值。

技术领域

本发明属于药物化工技术领域，具体地，本发明涉及一种双2-取代乙烯磺酸酯类化合物及其制备方法和应用。本发明的化合物可以有效地抑制PTP1B酶活性，可以用于制备治疗及预防糖尿病和肥胖的药物。

背景技术

近年来，随着二型糖尿病综合症和肥胖发生率的急速增加，用于治疗这些疾病的新型化合物的设计研究成为迫切需要。二型糖尿病和肥胖病症这两种病症的产生都和胰岛素抵抗有密切关系。胰岛素抵抗现象存在于人体多种组织当中，如肌肉、肝脏、脂肪组织和中枢神经系统中，且对于体内葡萄糖稳态具有重要作用。胰岛素信号的传导通过激活胰岛素受体发生，导致胰岛素受体底物蛋白的复原，进而激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、蛋白激酶B(PKB)和葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)，这一系列过程在蛋白酪氨酸磷酸化酶(PTPs)负调节下完成。PTPs包括受体蛋白酪氨酸磷酸酶α(rPTP-α)，白细胞抗原相关酪氨酸磷酸酶(LAR)，SH2结构域含有磷酸化酪氨酸磷酸酶(SHP2)和蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)，这几种亚型酶都具有调节胰岛素信号传递作用，其中PTP1B被认为是胰岛素受体作用的关键调节器。

PTP1B自从被发现开始就被认为与肥胖和二型糖尿病综合症的胰岛素抵抗有密切关系。进一步检索发现Elchebly.M.等在1999年的《science》杂志第283期1544页《Increased insulin sensitivity and obesity resistance in mice lackingtheprotein tyrosine phosphatase-1B gene》一文中提到当敲除老鼠的PTP1B酶后，可以增加胰岛素作用，同时预防了肥胖和糖尿病的发生。因此PTP1B可以作为药物治疗肥胖和二型糖尿病的一个理想的靶点。所以以PTP1B为靶点的抑制剂的研究成为近二十年来的研究热点，然而尽管PTP1B抑制剂研究已经取得很大进展，各种的PTP1B抑制剂相继被报道，有些化合物已经进入临床II期阶段(如ertiprotafib)，但因为副作用较大而停止研究。

有研究发现，PTP1B的抑制和PPARγ的激动可协同作用降低葡萄糖和油脂的水平。因此设计能够同时作用于PTP1B和PPARγ靶点的化合物可能会成为治疗糖尿病和肥胖的一个新的研究方向。PTP1B酶具有三个可结合位点，而传统的具有抑制PTP1B作用的化合物大部分以二配基的形式抑制PTP1B的活性。尽管这一类化合物活性较好，但同时这类化合物由于对PTP家族酶尤其是TCPTP的选择性差，因而毒副作用大。

因此，开发新型的毒副作用小且抑制效果好的PTP1B酶活性抑制剂，是本领域尚待解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术存在的不足，提供一类新型的双2-取代乙烯磺酸酯类化合物及其制备方法和应用。

本发明的第一方面提供了一种双2-取代乙烯磺酸酯类化合物或其药学上可接受的盐，具有如下式A所示的结构：

上述式A中，R₁为选自下组的二价连接基团：

其中，n为1、2、3或4；R₂为取代或未取代的芳香胺基或脂肪胺基，R₃为选自下组的基团：

其中，R₂为取代或未取代的芳香胺基或脂肪胺基，R₄为取代或未取代的C6-C10芳香基或C1-C8烷基。