[发明专利]一种快速合成Ribociclib方法

说明书

本发明涉及一种Ribociclib的合成方法，具体反应路线如下：式(2)化合物和式(3)化合物溶于有机溶剂后在碱的作用下得到式(4)化合物；式(4)化合物溶于有机溶剂后在碱的作用下得到关键中间体式(5)化合物；式(5)化合物水解为酸并胺化后得式(6)化合物；式(6)化合物溶于有机溶剂后在氧化剂的作用下得到式(7)化合物；式(7)化合物与式(8)化合物偶联后并脱保护后的目标产物(1)本发明具有路线短、反应收率高、反应条件温和、环境友好的优点，具有很好的工业化应用前景。

技术领域

本发明涉及一种周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂Ribociclib的制备方法。

背景技术

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率占全身各种恶性肿瘤的7％～10％，仅次于子宫癌，已成为威胁妇女健康的主要病因。它的发病常与遗传有关，并且40～60岁绝经期前后的妇女发病率较高。它是一种通常发生在乳房腺上皮组织，严重影响妇女身心健康甚至危及生命的恶性肿瘤之一。

乳腺癌细胞周期G1/S节点常常发生失调帕博赛布是一种口服的CDK4/6选择性抑制剂，通过阻止细胞周期从G 1期进展到S期来防止DNA的合成，能够选择性抑制CDK4/6，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。可以使肿瘤生长停滞时间延长到原来的两倍------由原先的中位数10个月提高到中位数20个月。

Ribociclib，CAS号：1211441-98-3，化学名称为：7-cyclopentyl-N，N-dimethyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7H-pyrrolo[2，3-d]pyrimidine-6-carboxamide，结构式如下：

Ribociclib属于高度特异性周期蛋白依赖性激酶4/6双重抑制剂，可靶向抑制D1/CDK4、D3/CDK6细胞周期，具有潜在的抗肿瘤活性。体外试验表明，ribociclib能够显著抑制17种神经母细胞瘤细胞系中12种的生长，平均IC50为307nmol/L。小鼠每天灌胃给予ribociclib 200mg/kg，可以显著延迟小鼠体内BE2C、1643细胞的生长，但不影响体质量的变化。2016年8月3日，美国FDA授予CDK4/6抑制剂Ribociclib突破性疗法认定，可联合来曲唑用于一线治疗晚期或转移性激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌。

对于Ribociclib的合成主要有两种方法，一是诺华制药的路线如WO2012064805A1所述：

嘧啶化合物A1和环戊基胺A2经过亲核芳香取代反应得到化合物A3，通过Sonogashira反应，得到化合物A4，随后在碱性条件下环化得到化合物A5，随后在MnO2以及NaCN的条件下得到A6。化合物A6和侧链化合物A7通过Buchwald-Hartwig胺化反应得到化合物A8，在HCl存在下脱除Boc保护基，得到化合物1。

二是苏州明悦医药科技有限公司CN201510300181的合成路线：

酰胺化合物B1溴代以后得到B2，B2与丙二氰反应得到中间体B3，B3再环合得到吡咯衍生物B4，B4经烷基化反应得到氮取代化合物B5，B5再与侧链胍类衍生物B6环合即得目标产物1。

发明内容

本发明提供了一种步骤少、高收率、安全环保的制备方法。

本发明技术方案如下：

(1)