[发明专利]一种预防和治疗冠心病的药物及其应用

说明书

本发明涉及一种具有优良的卵磷脂‑胆固醇乙酰基转移酶(即LCAT)激活效应，优选可逆LCAT激活效应的吲哚啉酮衍生物或其药学上可接受的盐。这类化合物包括式I所示化合物或其药学上可接受的盐：本发明化合物对LCAT具有优异的激动效应，并且对于HDL水平有显著的增加作用，因此适合用于预防和治疗心脑血管疾病如冠心病、动脉硬化等。

技术领域

本发明涉及一种具有优良的卵磷脂-胆固醇乙酰基转移酶(即LCAT)激活效应，优选可逆LCAT激活效应的吲哚啉酮衍生物或其药学上可接受的盐，所述化合物可用于预防和治疗心脑血管疾病，例如冠心病、动脉硬化等。

背景技术

由高血压、血脂障碍、糖尿病等引起的心脑血管疾病为目前面临的重大问题。抗高血压、抗血脂障碍和抗糖尿病药用于分别治疗高血压、血脂障碍和高血糖症疾病，如利尿剂、钙拮抗剂、ACE抑制剂和A-II拮抗剂等可用作抗高血压药，HMG-CoA还原酶抑制剂、烟酸衍生物和氯贝特类等可用作抗血脂障碍药，胰岛素、磺酰脲类、二甲双胍、格列酮类和等可用作抗糖尿病药，这些药有助于调节血压或血液中的脂质或葡萄糖水平。但是，它们本身不能对某些心脑血管疾病如冠心病产生很好的作用。因此，需要开发用于这些疾病的更好的治疗药物。

心血管疾病的直接风险因素是与动脉壁增厚有关的动脉粥样硬化。氧化的低密度脂肪蛋白(即LDL)胆固醇在动脉壁内的巨噬细胞等中的累积导致斑块形成，引起这种增厚(Ross，R.，Annu.Rev.Physiol.1995，Vol.57，p.791-804；Steinberg，D.，J.Biol.Chem.1997，Vol.272，p.20963-20966)。该斑块动脉粥样硬化抑制血流并促进血栓形成。

许多流行病学研究的结果表明，脂肪蛋白的血清浓度与例如血脂障碍和动脉硬化的疾病有关(Badimon，J.Clin.Invest.，1990，Vol.85，p.1234-1241)。血液中增加的LDL胆固醇浓度和血液中降低的高密度脂肪蛋白(即HDL)胆固醇浓度两者均为冠状动脉疾病的风险因素。

在外周组织中，HDL促进胆固醇流出，胆固醇接着被LCAT在HDL上酯化，以产生胆甾醇酯。增加的LCAT活性促进胆固醇从巨噬细胞流出(Matsuura，F.，J.Clin.Invest.2006，Vol.116，p.1435-1442)。因此，认为增加LCAT活性的药物可用作用于治疗或预防例如冠心病和动脉硬化的疾病的药剂。

因此，有必要开发一种增加LCAT活性的药物以实现对心脑血管疾病例如冠心病、动脉硬化的预防和治疗。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种具有优异LCAT激活效应和直接促进胆固醇从巨噬细胞流出的化合物或其药学上可接受的盐。

本发明的另一个目的是提供一种制备所述化合物的方法。

本发明的再一个目的是提供一种包含至少一种所述化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。

本发明的又一个目的是提供所述化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用。

为了实现以上目的，本发明提供了一种式1所示的、具有LCAT激活效应的化合物或其在药学上可接受的盐：

[式1]

其中：

W₁、W₂可以相同或不同，各自独立地为N或CR₃；