[发明专利]一种阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体来说，涉及一种阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒及其制备方法。

背景技术

骨质疏松症（osteoporosis）是一种系统性骨病，其特征是骨量下降和骨的微细结构破坏，表现为骨的脆性增加，因此骨折是其常见的并发症，以髋部，椎体和桡骨远端发生最多。目前在世界常见病、多发病中居第7位。骨质疏松症是一种多因素所致的慢性疾病。在骨折发生之前，通常无特殊临床表现。妇女在进入绝经期后骨量丢失明显，如无适当预防和治疗，骨质疏松将不可避免地造成桡骨、脊柱和髋部等处的骨折。随着我国老年人口的增加，骨质疏松症发病率处于上升趋势，在我国乃至全球都是一个值得关注的健康问题。

现有防治骨质疏松的药物主要有骨吸收抑制剂、骨形成促进剂、解偶联剂、骨矿化剂、降钙素类、雌性激素类以及中医药等。临床上以阿仑膦酸钠(福善美)的应用最为广泛,与降钙素、雌激素受体调节剂和利塞膦酸钠进行比较显示,阿仑膦酸钠升高骨密度（BMD）的作用最强。 Bone等报道了一项大样本的研究,结果显示接受阿仑膦酸钠治疗10年者其BMD持续增加,10年时与基线相比,腰椎BMD增加 13.7%, 股骨颈BMD增加 5.5%, 大转子 BMD增加 10.2%。二膦酸盐类药物是近二十年发展起来的一种新药，其作为骨吸收抑制剂来预防骨质疏松或者作为抗骨质疏松的主要药物。二膦酸盐类药物主要机制是通过抑制破骨细胞活性减少骨吸收，降低骨转换，增加骨密度，从而降低骨折的发生率。

阿仑膦酸钠是第三代二膦酸盐类药物的代表药物，也是临床上使用最为广泛的抗骨质疏松药物。其结构式为：

阿仑膦酸钠为白色结晶性粉末。在水中略溶，在热水中溶解，在乙醇或丙酮中不溶，在氢氧化钠试液中易溶。其化学名为[4-氨基-1-羟基亚丁基]二膦酸钠。与前两代二膦酸盐类药物相比，阿仑膦酸钠的抗骨吸收性强，且没有骨矿化抑制作用，是恶性肿瘤及佩吉特骨病引起的高钙血症的一线治疗药物。但是该药物治疗存在一定副作用，如胃肠道反应，反酸 、 胃灼热 、 腹痛、食管炎、食管溃疡等上消化道症状限制一部分骨质疏松患者使用该药物。并且阿仑膦酸钠口服生物利用度极低，据报道，鼠、犬猴的生物利用度分别为0.9%，1.8%，1.7%，人口服后绝对生物利用度低于1.0%。因此体内血药浓度极低，常通过测定尿液中药物的累积排泄量来评价其生物利用度。因此，提高其生物利用度，缓解其不良反应是该药目前迫切要解决的问题。

目前关于阿仑膦酸钠的专利主要有阿仑膦酸钠药物组合物、阿仑膦酸钠粉物剂、阿仑膦酸钠泡腾颗粒剂、阿仑膦酸钠粉针剂、阿仑膦酸钠固体分散体、阿仑膦酸钠纳米制剂、阿仑膦酸钠环糊精包合物、阿仑膦酸钠肠溶制剂、阿仑膦酸钠复方制剂等，这些制剂在减少黏膜刺激性，降低不良反应具有显著优势，但大部分没有其口服生物利用度信息。

固体脂质纳米粒 (Solid lipid nanoparticles， SLN) 是以固态的天然或合成的脂质为载体制成的粒径约为50-1000 nm的胶体给药系统。SLN可口服给药、注射给药、局部给药、肺部给药，SLN 口服后, 利用纳米粒的黏附性可增加载药粒子在药效部位或药物吸收部位的停留时间和接触面积, 提高生物利用度 ,减少不规则吸收。纳米微粒具有独特的粒径大小、其超微小体结构非常容易进入组织间隙，并通过被高分子材料包埋药物，可减少药物的刺激性，提高药物的生物利用度。

鉴于此，本发明对阿仑膦酸钠的固体脂质纳米粒进行研究。

发明内容

本发明的目的是提供一种简单可行的阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒制备方法，使其在发挥其治疗作用时具有良好的缓控释作用，提高阿仑膦酸钠生物利用度，从而降低毒副作用。

所得的固体脂质纳米粒具有粒径小、包封率高、稳定性好的特点。尿液排泄动力学结果显示，大鼠口服固体脂质纳米粒的生物利用度是阿仑膦酸钠溶液剂的3-4倍。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：本发明首先公开了一种阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒，包括以下各组分：阿仑膦酸钠、固态脂质、脂溶性乳化剂、水溶性乳化剂和蒸馏水。

各组分的重量百分含量为 ：阿仑膦酸钠0.01%-0.05%，固体脂质0.29%-0.5%，脂溶性乳化剂 0.19%-0.5%, 水溶性乳化剂0.49%-0.98%, 余量为蒸馏水。

所述固体脂质选自单硬脂酸甘油酯，硬脂酸，山嵛酸甘油脂中的任意一种或任意两种按照任意比例组成的混合物 ；优选为山嵛酸甘油脂。