[发明专利]一种肿瘤靶向多功能纳米递药系统及制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种肿瘤靶向多功能纳米递药系统及制备方法和用途，其系统包括肿瘤穿透肽RGERPPR修饰的多功能纳米粒及抗肿瘤药物，所述多功能纳米粒为T1‑T2双模磁共振造影剂；所述抗肿瘤药物为阿霉素或表阿霉素；其抗肿瘤药物在系统中重量百分比为10%‑35%。该递药系统具有以下特征：粒径在60‑200nm，呈球形；将T1造影剂Gd‑DTPA与T2造影剂Fe₃O₄同时利用，提供高度准确的诊断信息；提高了药物的水溶性和生物相容性，提高了药物的疗效和生物利用度；可用于静脉注射，由RGERPPR介导作用和肿瘤EPR效应靶向至肿瘤组织，该系统对脑胶质瘤肿瘤生长有明显抑制作用；该递药系统可用于肿瘤诊断和肿瘤治疗的诊疗一体化。

技术领域

本发明属药物制剂领域，涉及一种多肽修饰的靶向纳米递药系统，具体地说是肿瘤穿透肽RGERPPR修饰的主动靶向多功能纳米递药系统及制备方法和用途。

背景技术

癌症是世界上大多数国家面临的主要公共卫生问题，是全球第二大死亡原因。目前，化学疗法仍然是临床中治疗癌症的最有效的方法之一。然而，由于常规的化疗药物在体内无法被实时示踪，其在肿瘤组织的分布情况无法得知，因此无法为药物的临床有效性提供及时反馈。这也是肿瘤化疗无法实现个体化治疗的主要原因，被很多科学家认为是目前传统化疗临床上面临的主要问题，急需一种有效技术加以解决。

诊疗一体化整合了癌症诊断和癌症治疗的功能，已经成为癌症治疗的新趋势。随着纳米科学和纳米技术的快速发展，纳米医学的建立和发展为癌症等主要疾病的早期诊断和精准治疗提供了一个新的多功能平台。新型纳米探针可以整合诊断和治疗的功能，可以同时实现肿瘤的成像和治疗。

核磁共振成像(MRI)是一种无创伤性诊断技术，具有较高的空间分辨率，目前临床上广泛应用于肿瘤成像。MRI造影剂通常用来增强正常组织和病变组织之间的对比度，从而提高诊断的准确性。经过多年来的发展，造影剂大致分为T1造影剂和T2造影剂，目前T1造影剂主要提供更明亮的图像，而T2造影剂通常是产生更暗的图像。虽然T1和T2造影剂的发展已经取得了成功，但是这种单一模式的造影剂各有优缺点，日益面临着新的挑战。因此，对T1-T2双模式核磁共振成像造影剂的开发是极具吸引力的，因为两个不同成像模式(T1和T2)可以同时利用，提供高度准确的诊断信息。

阿霉素是常用的抗肿瘤药物之一，抗瘤谱较为广泛，属于细胞周期非特异性药物，对处于各生长周期的肿瘤细胞都会有杀伤作用。但是其临床疗效受制于严重的心毒性等副作用，故治疗效果并不是太理想。靶向药物递送系统，尤其是配体修饰的肿瘤主动靶向递药系统，由于其精确的肿瘤靶向能力，增强了抗肿瘤功效和降低了全身毒副作用等优点而受到越来越多的关注。靶向配体如肽，抗体及其片段，在肿瘤靶向中起关键作用，其通过与肿瘤组织中特异性表达的受体相互作用而介导纳米递药系统的细胞内吞。NPR-1是一种在胶质母细胞瘤和肿瘤血管内皮细胞表面均有高表达的受体。RGERPPR多肽，NPR-1的特异性配体，是一种肿瘤穿透肽，具有穿透肿瘤血管壁和肿瘤组织的能力。RGERPPR修饰的递药系统与肿瘤血管内皮细胞表面和肿瘤细胞表面NPR-1受体特异性结合，穿透肿瘤血管壁和肿瘤细胞，进入肿瘤细胞，发挥阿霉素的抗肿瘤生长作用，实现对胶质母细胞瘤靶向治疗的目的。并且可以提高递药系统的肿瘤选择性，改善了药动学行为，增加了耐受剂量，减少了副作用，并提高了抗肿瘤效果。

发明内容