[发明专利]一种伊潘立酮超细粉体的制备方法

说明书

本发明公开了一种伊潘立酮超细粉体的制备方法，所述方法，步骤如下：1)按比例将0.8‑1.2g伊潘立酮悬浮于10～100ml水与的有机溶剂的混合溶剂中；2)加入醋酸使伊潘立酮溶解；3)在15～30℃，搅拌下滴加碱的水溶液，调节溶液pH＝4‑4.5；4)析出晶体，放置；5)在40～100℃干燥至恒重直接得到伊潘立酮超细粉体。

技术领域

本发明专利涉及化学医药领域，特别是涉及一种伊潘立酮原料药超细粉的制备方法。

背景技术

伊潘立酮(iloperidone)，3-甲氧基-4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基]丙氧基]苯乙酮，其结构如式I所示。伊潘立酮片(商品名：Fanapt)由美国Vanda公司开发，并于2009年5月6日获得FDA批准在美国上市，分为7种规格：1，2，4，6，8，10，12mg，辅料为乳糖，微晶纤维素，羟丙基甲基纤维素，交联聚维酮，硬脂酸镁，微粉硅胶和纯化水(制备过程中出去)。

作为一种非典型抗精神病药物，伊潘立酮对减轻精神分裂症患者的阳性症状和阴性症状均有明显效果。与目前使用的抗精神药物比较，伊潘立酮的不良反应较少，患者体质量增加幅度较小，不会诱导患者发生糖尿病，患者锥体外系症状也较少。

伊潘立酮，水中的溶解度0.012mg/ml，为难溶性药物，制备成片剂，药物的溶出度会受到溶解度的影响。对于此类难溶性物料，药物溶出成为限制其吸收及生物利用度的关键因素。根据Noyes-Whimey方程，减少药物颗粒粒度，增加其比表面和润湿性，从而达到颗粒的快速溶解的目的。因此，原料药的微粉化成为解决难溶性药物溶出度问题的重要途径之一。

其中原料药的微粉化包括重结晶、机械粉碎、振动磨粉碎及气流粉碎等。

官方报道伊潘立酮为单一晶型，我们也通过大量单一溶剂进行重结晶的实验研究进行了证实，该产品无多晶型现象且易于结晶，其基本的粒度均在50μm以上，自制放大产品的粒度接近150μm，详见附图1。后通过机械粉碎及气流粉碎等处理，晶型无明显变化，但均存在分散、静电吸附等现象，活性成分损失大，超过近10％以上的损耗；同时在物理粉碎特别是气流粉碎时，由于高温放热，导致伊潘立酮的杂质特别是氧化降解杂质增加，从而使制剂产品无法达到药用标准。

另外，CN104324008A报道了采用二元溶剂(易溶溶剂及反溶剂)进行沉淀微粉化的方法制备超细粉伊潘立酮，该工艺操作简单，但均采用了大量有机溶剂，该方法不利于环保。

我们遵循绿色化学的原则，采用水为主溶剂，通过酸碱中和以及调节pH析晶的策略(利用伊潘立酮在水中的过饱和度极低的特点进行快速析晶)进行了大量的实验发现，大多数伊潘立酮的盐(比如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、草酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、富马酸盐等)在水中溶解度均不很好，只有伊潘立酮的醋酸盐水中溶解性好，而且可以通过调节pH达到控制超细粉粒粒度的产品。

但是，采用纯水单一溶媒体系，产品析出过快过细，易于形成部分细微颗粒结块及团的问题，干燥后仍需通过粉碎过筛后才能用于制剂产品的制备。

另外采用常用的无机碱如碳酸氢钠、碳酸钠等时，亦产生气体，不利于生产操作，故选择氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱。综合考虑绿色化学的基本原则，本发明不增加引入相关有机碱，故未做相关深入研究。

后续通过大量工艺优化的实验，我们惊奇地发现，通过补充少量的有机溶剂，充分利用醋酸盐析晶的合适速率，比较稳定可靠地直接获得粒度分布比较均一的超细粉伊潘立酮原料药，该产品可直接用于制剂的制备。

发明内容

本发明的目的在于提供一种伊潘立酮原料药超细粉的制备方法，该工艺绿色环保，操作简单安全，工艺稳定，损耗少且成本低，易于产业化生产，特别适合直接用于伊潘立酮制剂的开发使用，亦可大大降低其氧化降解杂质的控制风险。

本发明的详细技术方案概述如下：