[发明专利]一种戈舍瑞林的合成法

说明书

本发明是一种戈舍瑞林的合成方法：该方法采用固相分别合成1‑5五肽片段再接入D‑Ser(tBu)形成1‑6六肽片段；用固相或者液相合成7‑9三肽片段；7‑9三肽在液相中接入氨基脲；在液相中，将1‑6六肽片段与7‑9三肽片段偶联为戈舍瑞林，得到戈舍瑞林粗品。本发明方法显著地提高了戈舍瑞林的收率与纯度，无需催化还原，工艺仅涉及氨基酸的缩合和脱保护，反应简单可控，适用于工业生产。

技术领域

本发明属于多肽药物制备方法技术领域，特别涉及戈舍瑞林的合成方法。

背景技术

戈舍瑞林外文名或通用名为Goserelin，具有以下结构：

Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-NH-NHCONH₂

戈舍瑞林是一种具有九肽结构的GnRH结构类似物，通过竞争结合垂体LHRH的大部分受体，反馈性抑制LH和FSH的分泌，从而抑制卵巢雌激素的生成，达到药物性卵巢切除的治疗作用。男性病人在第一次注射此药后21天左右血清睾丸酮浓度下降至去势水平，并在以后的治疗中维持此浓度，这可使大多数病人的前列腺肿瘤消退，症状有所改善。

现有的戈舍瑞林的合成方法主要采用固相或液相的片段合成法，最后用钯碳做催化剂脱去不需要的保护基。催化剂钯碳价格较贵，而且对多肽有较强的吸附，造成收率较低，成本高昂，不利于工业化大生产。

因此研发一种收率高、反应简单可控，适于工业化生产的戈舍瑞林新的合成方法具有重要意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术方案的不足，提供一种新的戈舍瑞林的固液相结合合成方法。该方法显著的提高了戈舍瑞林的收率与纯度，无需催化还原，仅涉及氨基酸的缩合和脱保护，反应简单可控，适用于工业生产。

本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种戈舍瑞林的合成方法，其特点是：该方法采用固相分别合成1-5五肽片段再接入D-Ser(tBu)形成1-6六肽片段；用固相或者液相合成7-9三肽片段；7-9三肽在液相中接入氨基脲；在液相中，将1-6六肽片段与7-9三肽片段偶联为戈舍瑞林，得到戈舍瑞林粗品。

本发明是一种戈舍瑞林的合成方法，其优选的具体步骤如下：

1，在缩合剂作用下，由Fmoc-Tyr(tBu)-OH和树脂缩合得到Fmoc-Tyr(tBu)-Resin；

2，脱去Fmoc，在缩合剂作用下，依次偶联下列氨基酸：Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Trp(Boc)-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,H-Pyr-OH,得到Pyr-His(Trt)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Resin五肽肽树脂（P-1）。

3，使用裂解试剂裂解五肽肽树脂得到Pyr-His-Trp-Ser-Tyr五肽片段(P-2)。

4，在缩合剂作用下，P-2与H-D-Ser(tBu)-OMe·HCl缩合，然后碱解得到Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)(P-3)

5，在碱作用下， Fmoc-Pro-OH和CTC Resin缩合得到Fmoc-Pro-CTC Resin

6，脱去Fmoc，在缩合剂作用下，依次偶联Fmoc-Arg(pbf)-OH,Boc-Leu-OH得到Boc-Leu-Arg(pbf)-Pro-CTC-Resin三肽肽树脂（P-4）。

7，使用切割试剂切割三肽肽树脂得到Boc-Leu-Arg(pbf)-Pro三肽片段(P-5)。