[发明专利]一种苦柯胺B注射用组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种苦柯胺B注射用组合物及其制备工艺和用途。

背景技术

脓毒症是由感染因素介导的全身炎症反应综合征(SIRS)，是严重细菌感染时的一种致命性并发症，为临床上的常见病和多发病。流行病学资料显示，目前，全球脓毒症的发病率约为50～95/10万，患病人数达1800万，占全球总人口的3‰。在重症监护治疗病房(ICU)中，脓毒症患者占有约50％的床位，重症脓毒症死亡率高达25％～30％，脓毒性休克死亡率更高达40％～70％，但迄今国内外尚无十分有效的治疗药物。

甲磺酸苦柯胺B是一种具有拮抗病原体相关分子作用的化合物，药效学试验证明本品可有效中和病原体相关分子——细菌脂多糖/内毒素(endotoxin/lipopolysaccharide,LPS)和细菌基因组DNA(CpG DNA)，减少炎症介质的产生，缓解酸中毒，改善凝血状况，对脓毒症模型动物器官具有保护作用，提高动物生存率，具有良好的药物开发前景。

苦柯胺B(Kukoamine B)，化学结构下所示：

天然产物苦柯胺B(Kukoamine B)是Shinji Funayama等首次从地骨皮中分离提取的生物碱类化合物。苦柯胺B能有效拮抗导致脓毒症的细菌病原体相关分子—内毒素/脂多糖(endotoxin/lipopolysaccharide,LPS)和细菌DNA(CpG DNA)，对治疗脓毒症表现出良好活性，且作用明显优于阳性对照药物，因而具有良好的成药前景。

甲磺酸苦柯胺B为其拟用于临床的药用盐型，结构如下：

制剂拟用于治疗脓毒症(sepsis)，而脓毒症在临床上属于危重症、急症，因此拟开发注射剂。此外，在国内外已上市(包括已退市)的同类药物中，均选择了静脉注射剂型，如礼来公司的Xigris(重组人活化蛋白C，Recombinant Human Activated Protein C(rhAPC))，Centocor公司的Centoxin(HA-1A)，以及天津红日药业股份有限公司的血必净注射液；

从分子结构来看，甲磺酸苦柯胺B含有不饱和键、多元酚两个不稳定部分，易发生氧化，其水溶液很不稳定，不加任何稳定剂，100℃加热2h含量即降低达10％，不宜制成水针剂，故选择粉针剂。

前期实验研究已证实甲磺酸苦柯胺B极易吸湿，敞放于空气中立即吸湿结块，甚至成粘液，且经过试验证实，起效所需剂量极小(0.5mg/支)，不宜制成无菌分装注射剂。

综合以上因素考虑，将甲磺酸苦柯胺B做成注射用冷冻干燥制剂是比较理想的，且加入大量支架剂，对其吸湿性有很大的改善。

发明内容

本发明的目的之一在于供一种苦柯胺B注射用组合物，由甲磺酸苦柯胺B，抗氧剂，金属离子螯合剂，冻干支持剂组成，其中单位制剂中甲磺酸苦柯胺B用量为0.5mg-2.0mg。

单位制剂中甲磺酸苦柯胺B用量为0.5mg；

单位制剂中甲磺酸苦柯胺B用量为2.0mg。

所述抗氧剂选自硫脲，维生素C，盐酸半胱氨酸，硫代硫酸钠，优选盐酸半胱氨酸；

所述金属离子螯合剂为依地酸钙钠；

所述冻干支持剂选自甘露醇，乳糖，优选甘露醇。

所述组合物单位制剂处方组成如下：

经过如下步骤进一步制备成注射用冻干制剂：

1)按处方量称取原料药(称量湿度控制在相对湿度30％以下)、盐酸半胱氨酸、依地酸钙钠、甘露醇和药用炭备用。

2)向配液A罐注入处方量100％(按重量计)注射用水，并降温至40℃及以下，称出20％注射用水1备用。配液A罐中留80％注射用水。

3)配液A罐中取适量注射用水分次溶解处方量盐酸半胱氨酸、依地酸钙钠、甘露醇及原料药，分次将溶解后的辅料加入至配液A罐中，辅料在配液A罐中混合约10min后加入初步溶解的原料药液。

4)向配液A罐中加入注射用水1，然后加入处方总体积0.01％的药用炭搅拌吸附约20min

5)配液A罐中溶液过0.45μm微孔滤膜滤过，入配液B罐；

6)性状、甲磺酸苦柯胺B含量、细菌内毒素、酸度值

7)中间体检测合格后，药液过串联0.22μm+0.22μm微孔滤膜(水膜)，按调整后的装量灌装(差异限度±0.03ml)

8)冷冻干燥，

9)压塞(真空)、出箱、压铝盖

如上述所述冷冻干燥，参数如下：