[发明专利]一种盐酸美金刚缓释‑多奈哌齐速释复方胶囊

说明书

技术领域

本发明属于医药制剂领域，公开了一种治疗中度至重度阿尔茨海默氏型老年性痴呆症的药物组合物，具体涉及一种盐酸美金刚缓释-多奈哌齐速释复方胶囊及其制备方法。

背景技术

盐酸美金刚(Memantine hydrochloride)是具有中等亲和力的非竞争性的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的拮抗剂，作用于大脑中的谷酰胺系统。在老年性痴呆患者的大脑中，皮质皮层和离皮层途径的锥体细胞发生了神经纤维混乱和退化，据报道，这些锥体细胞以谷氨酸为兴奋递质。这些神经元受损，功能丧失时会导致老年痴呆症；但若功能过强，则会产生兴奋性毒性，引起神经元死亡，造成多种神经退化性疾病，因此调控退化的谷氨酸神经元的突触活性可以治疗老年痴呆症。研究表明直接活化突触后受体将有利于谷氨酸的传递，其部分激动剂具有这样的优点，即当内源性谷氨酸低于正常水平时起激动作用，而当谷氨酸释放过量时起拮抗作用，因此部分激动剂会对兴奋毒性情况产生神经保护作用；NMDA拮抗剂具有防止由于条件变化而神经元损伤和死亡的可能性，包括神经性疼痛、阿尔茨海默氏病、舞蹈病和爱滋病导致的痴呆。

盐酸美金刚作为NMDA受体拮抗剂，早期主要用于治疗帕金森病和脑器质性疾病，近年来已被广泛用于治疗老年痴呆症(AD)，目前其治疗痴呆精神行为症状(BPSD)的可能机制如下：①抑制脑内Aβ蛋白的生成及其毒性作用；②降低脑脊液中磷酸化Tau蛋白的浓度；③能够调整中枢神经递质的平衡；④增加边缘皮质脑源性神经营养因子(BDNF)的浓度。盐酸美金刚能够通过上述机制发挥作用，从而改善痴呆患者的日常生活能力和运动功能，其有效性亦得到大量临床研究的证明。盐酸美金刚是第一个在阿尔茨海默氏病和血管性痴呆方面有显著疗效的NMDA拮抗剂，当谷氨酸以病理量释放时，盐酸美金刚可减少谷氨酸的神经毒性作用，当谷氨酸释放过少时，盐酸美金刚可以改善记忆过程所需谷氨酸的传递，临床研究表明美金刚用于老年痴呆症患者具有较好的耐受性，在精神病理学和行为测定中有统计学意义的显著改善。

盐酸多奈哌齐是一种高度特异性的药物，它能够可逆性地抑制脑内乙酰胆碱酯酶，但对外周系统的乙酰胆碱酯酶几乎没有作用。由于盐酸多奈哌齐对乙酰胆碱酯酶的特异性抑制作用，大量临床研究证明其对老年痴呆症(AD)治疗的疗效相对较好且副作用较小，与相关报道一致，目前已作为治疗AD的首选药物。痴呆精神行为症状(BPSD)具体发生机制目前仍未弄清，相关研究表明兴奋性氨基酸(EAA)能导致神经兴奋性中毒死亡，形成类似AD的神经元纤维缠结，而通过阻断或调节谷氨酸受体的某些亚型能使神经元免受EAA的兴奋性作用。近年来相关研究发现中枢EAA作用于N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)而产生的氨酸兴奋性毒性在BPSD中起重要的作用，因此NMDA受体拮抗剂可用于临床治疗BPSD。目前认为早老性痴呆认知障碍的发病机制部分与胆碱能神经传递功能的低下有关。盐酸多奈哌齐可能通过增强胆碱能神经的功能发挥治疗作用。它可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解，从而提高乙酰胆碱的浓度。

美国精神病学会(APA)在AD诊疗指南中指出：联合AChEI和美金刚治疗比单独应用AChEI可让患者更有效获益，研究显示两者联合应用有相互增效的作用。国内一项盐酸美金刚联合多奈哌齐治疗中、重度阿尔茨海默病的临床研究中，通过ADAS-cog、ADL和NPI及MMSE量表评分的方式，对盐酸美金刚联用多奈哌齐对比单用多奈哌齐组在中、重度阿尔茨默病的疗效进行对比研究，结果显示ADAS-cog、ADL、MMSE量表评分两者均无显著差异(P>0.05)，但治疗后的联用药物组在神经精神症状问卷(NPI)评分(5.9±2.8)分低于单用多奈哌齐组的(10.7±2.1)评分，提示盐酸美金刚联用多奈哌齐对阿尔茨默病精神改善方面可能优于单用组；另外根据不良反应结果，两组药物均不良反应较少，且差异不显著(P>0.05)，提示药物联用后副作用方面仍然未有较大的改变，副作用较少，可以安全使用。综上，盐酸美金刚联用多奈哌齐对中、重度阿尔茨海默病疗效优于单用多奈哌齐组，且毒副作用较少，值得临床推广应用。

多数阿尔茨海默型痴呆患者具有认知能力降低以及吞咽困难等特征，如果必须每天服用一次盐酸多奈哌齐以及每天两次服用盐酸美金刚，其服药频率及给药剂量均较高，难以保证患者依从性，且增加了陪护人员的负担。