[发明专利]利用半合成紫杉醇杂质制备10‑去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学合成领域，具体一种涉及利用半合成紫杉醇杂质制备10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法。

背景技术

紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)是从红豆杉属(Taxus)植物中分离出的一种紫杉烷二萜类化合物。紫杉醇化学全合成获得成功，但合成路线复杂，成本过高，仅具有研究意义，尚无商业价值相对紫杉醇全合成，紫杉醇半合成是具有实用价值的一种制备方法。紫杉醇半合成一般都是以与紫杉醇大环结构类似的10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(10-deacetylbaccatinⅢ，10-DABⅢ)为原料，通过与紫杉醇的侧链对接而制得紫杉醇，10-DABⅢ通常是从红豆杉中提取获得，由于10-DABⅢ在红豆杉中的含量也非常的低，因此对其10-DABⅢ进行充分利用具有相当大的价值。

通过10-DABⅢ半合成紫杉醇会经过四个反应步骤，每个反应步骤都会产生杂质，而这些杂质大多数具有10-DABⅢ结构，如《半合成紫杉醇工艺杂质研究》(王永毅等，中国现代应用药学2014年2月第31卷第2期)中所述的各种杂质，尤其是上述文献第155页图2所记载的各种杂质，若将这些杂质均作为废弃物丢掉，则对产量本较小的天然10-DABⅢ造成极大浪费，因此将含有10-DABⅢ结构的杂质转化为10-DABⅢ是获得10-DABⅢ的又一个新途径，目前未见将半合成紫杉醇的杂质转化为10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的报道，针对该新途径进行研究获得了新的技术方法。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种收率高、产品纯度高、易于产业化的一种半合成紫杉醇及其中间体的制备方法。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：利用半合成紫杉醇杂质制备10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法包括步骤：

A.水解：将半合成紫杉醇杂质原料用有机溶剂溶解，加入水合肼水解；

B.酸化：在水解混合液中加入酸化剂进行酸化；

C.中和：将步骤B制得的酸化液用弱碱中和即得10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ。

通过对半合成紫杉醇杂质进行简单的水解、酸化及中和步骤便制得可有效利用的10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ，这对于工业应用来说显然具有十分实用的作用，同时能够大大增大半合成紫杉醇的原料利用率，提高了对本较为稀缺的紫杉醇资源的有效利用率。所述步骤A中半合成紫杉醇杂质原料为在半合成紫杉醇过程中含有紫杉醇母环的相关杂质。

进一步的，上述利用半合成紫杉醇杂质制备10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法中所述步骤A中水解反应的工艺参数为10～60℃下搅拌反应4～48小时。

进一步的，上述利用半合成紫杉醇杂质制备10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法中所述步骤B中酸化反应的工艺参数为10～40℃下反应6～24小时。

进一步的，上述利用半合成紫杉醇杂质制备10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法中所述步骤C中向混合物中加入弱碱调节pH至5～7。

进一步的，上述利用半合成紫杉醇杂质制备10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法中所述步骤C所得混合液经萃取剂萃取、浓缩干燥后得到10-去乙酰基巴卡亭粗品，将10-去乙酰基巴卡亭粗品经过硅胶柱层析分离后得10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ产品。

进一步的，上述利用半合成紫杉醇杂质制备10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或多种混合。

进一步的，上述利用半合成紫杉醇杂质制备10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法中所述酸化剂为甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、三氟乙酸中的一种或多种混合。

进一步的，上述利用半合成紫杉醇杂质制备10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法中所述弱碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氨水中的一种或多种混合。

进一步的，上述利用半合成紫杉醇杂质制备10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法中所述萃取剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或多种混合。

进一步的，上述利用半合成紫杉醇杂质制备10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法中所述有机溶剂与半合成紫杉醇杂质的质量比为1：(4～10)；所述水合肼与半合成紫杉醇杂质的质量比为1：(1～3)；半合成紫杉醇杂质与酸化剂的质量比为1：(3～8)；所述萃取剂与半合成紫杉醇杂质的质量比为1：(20～50)。

本发明提供的利用半合成紫杉醇杂质制备10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法具有如下有益效果：