[发明专利]螺环胺类芳基磷氧化合物的制备方法及其中间体和晶型

说明书

本发明公开了一种高纯度螺环胺类芳基磷氧化合物的制备方法及晶型，本发明还公开了制备式(I)化合物及其中间体化合物的方法。。

发明领域

本发明涉及一种高纯度螺环胺类芳基磷氧化合物的制备方法及晶型，本发明还涉及制备式(I)化合物及其中间体化合物的方法。

发明背景

PCT/CN2015/082605记载了一类全新的口服ALK抑制剂，用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，包括对Crizotinib有效以及耐药的非小细胞肺癌。其结构如式(A)所示：

Crizotinib是FDA批准的第一个ALK抑制剂，用于治疗ALK阳性肺癌。尽管经Crizotinib的最初响应非常有效，但多数患者由于产生耐药性而在治疗的第一年发生复发。2014年4月29日，FDA批准Ceritinib用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，包括对crizotinib有效以及耐药的患者。还有一些化合物正在临床研究中用于治疗癌症，如alectinib，AP-26113等。一些杂环化合物也已披露，用于各种癌症的治疗。

发明内容

本发明提供了式(Ⅰ)化合物的制备方法，

其包含如下步骤：

其中，

R选自C_1-5烷基，优选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基；

R₁选自氨基保护基；

X选自F、Cl、Br、I、OMs；

酸选自有机酸或无机酸；

还原剂选自重金属催化剂-氢气还原体系。

本发明的一些方案中，上述R选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基。

本发明的一些方案中，上述R₁选自：Boc、Cbz、Fmoc、Alloc、Teco、甲氧羰基、乙氧羰基、苄基、对甲氧基苄基。

本发明的一些方案中，上述酸选自：乙酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、盐酸或硫酸。

本发明的一些方案中，上述还原剂选自：钯碳-氢气、雷尼镍-氢气、氢氧化钯-氢气。

本发明的一些方案中，上述的制备方法，其包括如下步骤：

其中，

碱选自碱金属碱、碱土金属碱，有机金属碱或有机碱。

本发明的一些方案中，上述碱金属碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、氢化钾。

本发明的一些方案中，上述碱土金属碱选自氢化钙。

本发明的一些方案中，上述有机金属碱选自甲醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠和/或异丙醇铝。

本发明的一些方案中，上述有机碱选自二异丙基乙基胺、三乙胺、N-甲基吗啡啉、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。

本发明的一些方案中，上述的制备方法，其包括如下步骤：

本发明的一些方案中，上述的制备方法，其包括如下步骤：