[发明专利]一种双氢非那雄胺碘化物脱碘制备非那雄胺的方法

说明书

本发明提供了一种由双氢非那雄胺碘化物氧化脱碘制备非那雄胺的新方法，属于药物合成领域。该工艺主要在双氢非那雄胺碘化物的氧化消去方面进行了改进，高产率地得到了高纯度的非那雄胺。与传统技术相比，本方法使用了安全性好、廉价的无机氧化剂过二硫酸盐对双氢非那雄胺碘化物进行氧化消去，得到了高纯度的非那雄胺，产率达96.3％，纯度达99.68％以上。避免了对环境不友好的、昂贵的原辅料的使用。该工艺操作简便，成本低，收率稳定，适合于工业大生产。

技术领域：本发明是一种以双氢非那雄胺碘化物为原料，通过氧化消去HI，制备非那雄胺的新方法，属于药物合成领域。

背景技术：非那雄胺是一种4-氮杂甾体化合物，它是睾酮代谢成为更强的二氢睾丸酮过程中的细胞内酶-II型5a-还原酶的特异性抑制剂。而良性前列腺增生或称作前列腺肥大取决于前列腺内睾酮向二氢睾丸酮的转化。本药能非常有效地减少血液和前列腺内的二氢睾丸酮。此外，非那雄胺还可以运用于男性脱发和女性多毛症等疾病，具有很好的发展潜力。

而国内目前生产非那雄胺的工艺，都存在工艺复杂、成本高、产率低、对环境不友好等缺陷。如国际专利(公开号：WO2005075497A)，以双氢非那雄胺作为原料采用苯亚硒酸酐法合成非那雄胺，该方法原料昂贵、剧毒，且产品难以分离，产率低；美国专利(公开号：US20070167477A1)以双氢非那雄胺为原料，采用氧化得到非那雄胺，该方法使用了价格昂贵、对环境不友好的DDQ/BSTFA原料，环境污染十分严重；国家专利(公开号：CN101486753A)发明了一种以双氢非那雄胺碘化物为原料，在碱催化下消去HI，制备非那雄胺的方法。该方法避免了使用有害、有毒化学原料，反应过程中无废气和废渣产生，符合绿色生产要求。但实验结果表明，以叔丁醇钠等强碱作为双氢非那雄胺碘化物消去反应的催化剂，会使底物分解，导致多种杂质产生，给分离、纯化带来很大困难呢。由于所产生杂质的结构与非那雄胺的结构十分相似，常规的分离方法不能有效地对反应产物进行提纯。国际专利(公开号：WO2005/0076670 AI)以双氢非那雄胺碘化物为原料，通过氧化消除脱碘制备非那雄胺，但是使用易爆的有机过氧化物。

发明内容：本发明针对传统技术存在的缺陷，提供了一种由无机氧化剂过二硫酸盐氧化双氢非那雄胺碘化物制备高纯度非那雄胺的新工艺。本工艺所用原料价格低廉，操作简便，对环境友好，成本低，产率高，适合于工业化大生产。

实现本发明的技术方案是：使用廉价的过二硫酸盐对双氢非那雄胺碘化物进行氧化消去，反应完成后，无需进一步纯化操作，高产率地得到了高纯度的非那雄胺。

下面对本发明进行进一步的详述。本发明的工艺流程及其机理如下：

由以上反应流程和反应机理可知，氧化剂可以使双氢非那雄胺碘化物上的碘代基团氧化为碘氧基团，而在反应过程中碘氧基团很容易发生消去反应。尽管在相当温和的条件下，含有碘氧基团的中间体也能够快速发生消去反应，得到非那雄胺，而不引起其它基团的变化。因此，使用适当的氧化剂对双氢非那雄胺碘化物进行氧化消去反应，能快速、简便地制备高纯度的非那雄胺。

所用氧化剂为过二硫酸钾、过二硫酸钠、过二硫酸铵的一种，而过二硫酸钾是最佳氧化剂。

氧化剂的用量应是双氢非那雄胺碘化物的2倍当量，在此摩尔比下，反应效果最好，几乎生成了理论量的非那雄胺，且纯度达99.68％以上。

反应所用到的溶剂可以是四氢呋喃、二氧六烷、乙腈、丙酮中的一种，由于四氢呋喃与水互溶性较好，能更好地使反应体系呈均相，因此四氢呋喃为反应的最佳溶剂。

根据反应温度的不同，反应完成所需的时间也有所不同。一般反应时间为3-5h。反应温度为20-30℃。

使用以上方法，可以在相当温和的条件下合成高纯度的非那雄胺，反应产物无需进一步纯化，纯度可达99.68％以上。本工艺操作简便，成本低，三废少，产率高，且符合绿色生产的要求，适合于工业化大生产。

具体实施方式：