[发明专利]一种5‑HT1F受体激动剂的组合物

说明书

本申请是申请日2010年4月2日、申请号201080025141.9、发明名称“2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺的组合物”的中国专利申请的分案申请。

相关申请

本申请要求2009年4月2日提交的美国序列号61/166,097的优先权，所述文献内容结合于本文。

技术领域

本发明涉及一种5-HT1F受体激动剂的组合物。

背景技术

偏头痛是常见且使脑高度致残的疾患，侵袭全球超过10％的成人(Stovner LI等，Cephalalgia 2007；27:193-210)。此疾病以1-3天严重头痛的发作为典型特征，伴有恶心、呕吐、光-和声音恐怖(phonophobia)(无先兆偏头痛)，以及在三分之一的患者中的神经性先兆症状(先兆偏头痛)(Goadsby PJ等，N Engl J Med2002；346:257-270)。偏头痛的发病机理尚未完全了解。传统上，血管舒张被认为在偏头痛的头痛产生中起关键作用(Wolffs头痛和其它头部疼痛(Headache and Other Head Pain).Ed Silberstein等，Oxford University Press,2001)。已在5-HT_1B受体-介导的脑部血管收缩是抗偏头痛功效的先决条件的假定(Humphrey PPA等，Ann NY Acad Sci 1990；600:587-598)的基础上开发曲坦类药物(Triptans)，具有确定的抗偏头痛功效的选择性5-HT_1B/1D受体激动剂(Ferrari MD等，Lancet2001:358；1668-1675)。由此推论，曲坦类药物也带来引起冠状血管收缩的风险(MaassenVanDenBrink A等，Circulation 1998；98:25-30)并被禁用于患心脑血管疾病的患者中。此外，许多使用曲坦类药物的患者报告可模拟心绞痛的胸部症状，引起焦虑和误诊(diagnostic confusion)(Welch KMA等，Cephalalgia 2000；20:687-95；Visser WH等，Cephalalgia 1996；16:554-559)。因此，没有血管收缩剂活性的新的抗-偏头痛治疗获得授权。

近几十年来，已经变得明显的是，脑部血管舒张，如果其全部发生在偏头痛发作期间(Schoonman GG等，Brain 2008；131：192-200)，仅可为由于三叉神经血管系统(trigeminovascular system)的激活的继发性现象(Goadsby PJ等，N Engl J Med 2002；346：257-270)。因此，血管收缩可并非为治疗偏头痛性头痛所必需。更确切地，三叉神经通路的神经抑制将提供吸引人的备选的非-血管性抗偏头痛机制。确实，LY334370，一种在临床相应浓度下没有血管收缩剂活性的、具神经系统(neurally)活性的选择性5-HT_1F受体激动剂，被证明在早期临床概念验证研究(clinical proof-of-concept study)的急性治疗偏头痛中有效(Goldstein DJ等，Lancet 2001；358：1230-4)。不幸的是，LY334370的临床开发不得不停止，因为化合物-特异安全性涉及长时期暴露于动物。