[发明专利]利多卡因的药物组合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供预防或治疗外科手术疼痛的局部麻醉药的速效强效副作用轻的利多卡因薄荷脑药物组合物及其制备和用途。

背景技术

利多卡因为酰胺类中效局麻药，血液吸收后对中枢神经系统有明显的兴奋和抑制双相作用，且可无先驱的兴奋，血药浓度较低时，出现镇痛和思睡、痛阈提高；随着剂量加大，作用或毒性增强，亚中毒血药浓度时有抗惊厥作用；当血药浓度超过5μg·ml^-1可发生惊厥。本品在低剂量时，可促进心肌细胞内k⁺外流，降低4相斜率，减慢舒张期自动去极化，降低心肌的自律性，而具有抗室性心率失常作用；在治疗剂量时，对心肌细胞的电活动、房室传导和心肌的收缩无明显影响；血药浓度进一步升高，可引起心脏传导速度减慢，房室传导阻滞，抑制心肌收缩力和使心排血量下降。利多卡因也可引起高敏反应和过敏反应；对呼吸道高敏病人，可引起支气管痉挛；剂量过大、吸收太快可导致中毒反应，表现为耳鸣、激动、烦燥等中枢神经兴奋症状，并可迅速发展为抽搐、昏迷血压下降等；血药浓度过高，可引起心房传导速度减慢、房室传导阻滞、室颤和心搏骤停。

盐酸利多卡因起效时间平均5分钟，作用维持1～2小时，其脂溶性、蛋白结合率均高于普鲁卡因，作用强度是普鲁卡因的4倍。临床应用于浸润麻醉、硬膜外麻醉、表面麻醉(包括在胸腔镜检查或腹腔手术时作黏膜麻醉用)及神经传导阻滞，以及需要经尿道施行检查和治疗需局部麻醉者。该品可用于急性心肌梗塞后室性早搏、室性心动过速以及频发室性早搏，亦可用于洋地黄类中毒、心脏外科手术及心导管引起的室性心律失常。表面麻醉、骶管阻滞用于分娩镇痛、硬脊膜外阻滞、浸润麻醉或静注区域阻滞、外周神经阻滞、交感神经节阻滞等麻醉用成人常用量在盐酸利多卡因注射液说明书中均有描述。

复方盐酸利多卡因注射液以盐酸利多卡因及薄荷脑为主要成份的注射液，系国家卫生部批准的新药，但复方盐酸利多卡因注射液说明书中的适应症仅限于肛肠科及外科手术切口部位的局部浸润麻醉：手术麻醉、术后镇痛等。临床也用于治疗瘙痒性、疼痛性皮肤病，治疗带状疱疹后疼痛等；因其副作用等，使得其使用范围或适应症明显受到限制，其应用反而不如盐酸利多卡因注射液或碳酸利多卡因注射液；现有技术的复方盐酸利多卡因注射液也不适用于外用制剂。注射剂中乙醇含量高，带来一些副作用，若意外穿透血管，因乙醇本身就能发生溶血反应，导致溶血等严重不良反应，注射过浅或过深都有麻烦。如复方盐酸利多卡因注射液说明书中提及乙醇过敏者慎用，注射过浅，可能形成局部硬结，病人注射后发生局部水肿，局部用药过多可导致水肿或浅表坏死。肛周手术切口下注射时不宜过深，以防形成硬(文献1、邢国良，吴先哲，杜宗浩，克泽普作肛门手术后长效麻醉的效应及不良反应分析，结直肠肛门外科，2006，12(5):286-288；文献2、一种盐酸利多卡因复方药物注射液及其制备方法CN 104274434A)。复方盐酸利多卡因注射液pH值依然与人体生理pH值有一定差距，加上因采用乙醇溶液，刺激性较强，多数患者有一过性“烧灼刺痛感”；肛周浸润麻醉过深，乙醇等引起肛周脂肪液化就有可能导致脓肿形成。复方盐酸利多卡因注射液对于深在性神经疼痛的皮下给药也受到严重制约，甚至使得患者切口感染需再次手术。此外，在临床应用中，尽管使用复方盐酸利多卡因注射液进行超前镇痛可以减轻术后近期、远期的疼痛，但术后排便、换药仍然有很多患者疼痛较重，部分病人止痛时效不够满意，文献报道对于常见环状混合痔也仅约55％患者实现无痛，对复杂性的肛瘘也仅约40％患者实现无痛，未实现理想的术后全程无痛，如何使这种镇痛方法更加完善，有待进一步临床研究，这种状况长期未得到进一步改进和提升。

此外，薄荷脑微溶于水，乙醇溶液的浓度过低其用量就大甚至在有限用量下不能充分溶解的薄荷脑，导致注射剂中析出白点等使得制剂不合格，利多卡因的水溶性亦不好，即使用利多卡因作为药用组合物的最终成分，其复方注射剂的实际可行性或稳定性亦未知；文献2中即使不用吐温-80，还是存在乙醇等，该改进提升非常有限，在该系统范围制备的制剂，处于该状态下注射剂不良反应较大，应用范围受限。乙醇在复方盐酸利多卡因注射液中可促进薄荷脑在局部组织中的均匀分布，并加强其与神经膜的结合力，减少或革除乙醇后，其有效性是否降低亦未知，减少或革除乙醇等后、提升PH值等后的新药物组合物，在新系统下的注射液或乳液的制备过程是否出现问题或注射剂是否出现浑浊或析出结晶或不稳定或降解，或其安全性等亦未知。在GMP管理从严和药物质量控制要求极高的当今时代，注射剂的任何质量问题都会给一个生产制造企业带来麻烦甚至重大打击。

发明内容